本物の遠位MEMSスキャナーを備えた共焦点レーザー内視鏡

May 24, 2023

Scientific Reports volume 12、記事番号: 20155 (2022) この記事を引用

1460 アクセス

1 オルトメトリック

メトリクスの詳細

共焦点レーザー内視鏡検査は、リアルタイムの光生検を実行するための新しい方法論です。 組織学的品質の蛍光画像を管腔臓器の上皮から瞬時に収集できます。 現在、スキャンは臨床で日常的に使用されているプローブベースの機器の近位端で実行されており、焦点を制御する柔軟性は限られています。 内視鏡の遠位端にパッケージ化されたパラメトリック共鳴スキャナを使用して、高速横方向偏向を実行する方法を示します。 光路を折り返すために、反射鏡の中心に開口部がエッチングされています。 この設計により、器具の寸法が直径 2.4 mm、長さ 10 mm に縮小され、標準的な医療用内視鏡の作業チャネルを前方に通過できるようになりました。 コンパクトなレンズアセンブリにより、横方向と軸方向の解像度はそれぞれ 1.1 μm と 13.6 μm になります。 0 μm の作動距離と 250 μm × 250 μm の視野が、最大 20 Hz のフレームレートで達成されました。 488 nm での励起により、FDA 承認の色素であるフルオレセインが励起され、高い組織コントラストが生成されました。 内視鏡は、臨床的に承認された滅菌方法を使用して 18 サイクル、失敗することなく再処理されました。 蛍光画像は、通常の結腸内視鏡検査中に、正常な結腸粘膜、管状腺腫、過形成性ポリープ、潰瘍性結腸炎、およびクローン病結腸炎から収集されました。 結腸細胞、杯細胞、炎症細胞などの個々の細胞を識別できます。 陰窩構造、陰窩内腔、固有層などの粘膜の特徴を区別できます。 この機器は、日常的な医療内視鏡検査の付属品として使用される可能性があります。

共焦点レーザー内視鏡検査は、日常的な医療内視鏡検査の付属品として臨床使用するために開発されている新興の画像診断モダリティです1、2、3。 これらの柔軟なファイバー結合器具は、結腸などの中空臓器の内側を覆う上皮の疾患を特定するために使用できます。 この薄い組織層は代謝活性が高く、がん、感染症、炎症などの多くの疾患プロセスの原因となります。 内視鏡検査は細胞以下の解像度を実現し、「組織学に似た」品質の生体内画像をリアルタイムで提供し、医師が臨床上の意思決定を行う際の指針となります。 組織の物理的生検には、出血や穿孔のリスクが伴います。 多くの場合、収集される生検材料が多すぎるか少なすぎます。 標本を切除するたびに手術費用が増加します。 病理学者による評価のために標本を処理するには数日が必要です。 患者は、病理結果が出るまで数日待つ間、不安を感じることがよくあります。 比較すると、MRI、CT、PET、SPECT、超音波などの他の臨床画像法には、生体内でリアルタイムで細胞以下の解像度で上皮プロセスを視覚化するために必要な空間解像度と時間速度が不足しています。

プローブベースの機器 (Cellvizio) は現在、診療所で「光生検」を行うために日常的に使用されています。 この設計は、蛍光画像を収集して送信する空間的にコヒーレントなファイバー束に基づいています4。 個々のファイバーのコアは、焦点の合っていない光を空間的にフィルターして細胞以下の解像度を達成する「ピンホール」として機能します。 スキャンは、大型でかさばるガルバノを使用して近位端で実行されます。 この位置により、機器が焦点を制御する能力が制限されます。 早期上皮がんの適切な病期分類には、適切な治療法を決定するために浸潤を評価するために組織表面の下を視覚化する必要があります。 FDA 承認の造影剤であるフルオレセインを静脈内注射して、上皮の構造的特徴を強調します。 これらの内視鏡の寸法は直径 2.4 mm 未満で、標準的な医療用内視鏡の生検チャネルを簡単に前方に通すことができます。 この柔軟性により、内視鏡メーカーに依存せず、幅広い臨床用途が可能になります。 この画像機器を使用して、食道、胃、結腸、口腔などのがんの早期発見を目的とした数多くの臨床研究が行われています。 画像処理プロトコルが確立されており、この手順の安全性が確認されています。

微小電気機械システム (MEMS) は、内視鏡の遠位端で使用する小型走査機構を設計および製造するための強力な技術です。 この位置 (近位と比較して) により、焦点の位置を制御する柔軟性が大幅に高まります 5、6。 横方向の偏向に加えて、遠位機構は軸方向、対物レンズ後、およびランダム アクセス スキャンを実行できます。 これらの機能により、垂直断面イメージング 7、広い視野 (FOV) にわたる収差のないスキャン 8、ユーザー定義のサブ領域でのパフォーマンスの向上 9 など、上皮のより包括的な検査が可能になります。 MEMS は、走査機構をパッケージ化するために機器の遠位先端で利用できる限られたスペースによってもたらされる重大な課題に対処します。 かさばるガルバノと比較すると、MEMS は小型のフォームファクターで高速かつ低電力で優れたパフォーマンスを提供します。 単純な製造プロセスをスケールアップして、低コストで大量生産できます。 多くの MEMS 設計が以前に報告されています 10、11、12。 医療用内視鏡の作業チャネルを介してリアルタイムの生体内イメージングを実行し、広範な臨床応用を可能にするために十分に開発されたものはどれもありません。 ここでは、ルーチンの臨床内視鏡検査中に人間の被験者の生体内画像を収集するための内視鏡の遠位先端にある MEMS スキャナーの使用を実証することを目的としています。

組織学に似た特徴を持つ生体内リアルタイム蛍光画像を収集するために、遠位先端の MEMS スキャナーを使用してファイバー結合機器が開発されました。 シングルモードファイバー (SMF) が柔軟なポリマーチューブに封入され、λex = 488 nm で励起が送られました。 この構成により、遠位先端の長さが短くなり、標準的な医療用内視鏡の作業チャネルを前方に通過できるようになります。 フェルールを使用して光学コンポーネントの中心を決めました。 レンズは、開口数 (NA) = 0.41、作動距離 = 0 μm で軸上の回折限界に近い解像度を達成するように設計されています13。 光学系を正確に位置合わせするために、精密スペーサーが製造されました14。 スキャナーは、直径 2.4 mm、長さ 10 mm の剛性の遠位先端を備えた内視鏡にパッケージ化されました (図 1a)。 これらの寸法により、内視鏡検査中の付属品として臨床使用が可能になります（図 1b）。 組織に入射する最大レーザー出力は 2 mW でした。

共焦点レーザー内視鏡 (CLE) と MEMS スキャナー。 写真は、(a) 直径 2.4 mm、長さ 10 mm の剛性の遠位先端寸法を備えたパッケージ化された器具、および (b) 標準的な医療用内視鏡 (オリンパス CF-HQ190L) の作業チャネルを通過する前方通路を示しています。 (c) スキャナの正面図は、励起ビームを通過させるための直径 50 μm の中央開口部を備えた反射板を示しています。 スキャナは、一連の直交櫛形駆動アクチュエータによって駆動されるジンバルに取り付けられています。 このデバイスの共振周波数は、ねじりバネの寸法によって決まります。 (d) スキャナの側面図は、駆動信号と電力の接続点を提供する電極アンカーへのワイヤでホルダーに取り付けられたスキャナを示しています。

走査機構は、直交する櫛型駆動アクチュエータのセットによって駆動されるジンバルに取り付けられた反射鏡で構成され、リサージュパターンでビームを横方向（XY平面）に偏向します（図1c）。 励起ビームを通過させるために、中心に直径 50 μm の開口がエッチングされました。 スキャナーは構造の共振周波数付近で駆動され、ねじりバネの寸法を変更することで調整できます。 デバイスの周囲に電極アンカーをエッチングして、電力と駆動信号の接続ポイントを提供しました（図1d）。

イメージング システムは、手術室に移動できるポータブル カートに配置されました。 グラフィカル ユーザー インターフェイスは、医師や看護師など、最小限の技術的専門知識を持つユーザーをサポートするために開発されました。 スキャナーの駆動周波数、ビーム形状パターン、および画像の FOV は手動でチェックされました。

内視鏡の全長は約 4 m で、標準的な医療用内視鏡の作業チャネル (1.68 m) を器具が完全に通過できるようになっており、操作性を高めるために余分な長さを備えています。 内視鏡の近位端では、SMF とワイヤがコネクタによって終端され、ベース ステーションのファイバとワイヤ ポートに挿入されました。 このユニットには、レーザー、光学フィルター ブロック、高電圧増幅器、および光電子増倍管 (PMT) 検出器が含まれています。 アンプはスキャナに電力と駆動信号を供給しました。 光学フィルター ブロックはレーザー励起を SMF に結合し、蛍光を PMT に送りました。

内視鏡は、STERRAD 滅菌プロセスを使用して各臨床処置後に再処理され、故障することなく 18 サイクルまで耐えられました。 OPA ソリューションの場合、10 回を超える消毒サイクルの後でも損傷の兆候は見つかりませんでした。 OPA の結果は STERRAD の結果よりも良好であり、再処理のための滅菌ではなく高度な消毒によって内視鏡の寿命を延ばすことができることを示唆しています。

画像解像度は、直径 0.1 μm の蛍光ビーズを使用した点広がり関数によって決定されました。 横方向および軸方向の分解能について、それぞれ1.1および13.6μmの半値全幅（FWHM）が測定されました（図2a、b）。

画像パラメータ。 集束光学系の (a) 横方向および (b) 軸方向の解像度は、直径 0.1 μm の蛍光微小球を使用して測定された点広がり関数 (PSF) によって特徴付けられました。 それぞれ1.1および13.6μmの半値全幅(FWHM)が測定されました。 挿入図: 単一微小球の横方向 (XY) および軸方向 (XZ) の拡大図が示されています。 (c) 標準 (USAF 1951) ターゲット バー (赤い楕円) から収集された蛍光画像は、グループ 7 ～ 6 が明確に分離できることを示しています。 (d) 分散された直径 10 μm の蛍光微小球の画像は、250 μm × 250 μm の画像 FOV を示しています。 (a、b) の PSF は、MATLAB R2019a (https://www.mathworks.com/) を使用してプロットされました。 (c、d) LabVIEW 2021 (https://www.ni.com/) を使用して蛍光画像を収集しました。

標準解像度のターゲットの蛍光画像では、グループ 7-6 のバーのセットが明確に区別され、高い横方向解像度がサポートされています（図 2c）。 カバーガラス上に分散された直径10μmの蛍光ビーズの画像から、250μm×250μmの視野（FOV）が決定されました（図2d）。

PMT ゲイン制御と位相補正の自動化された方法が臨床画像システムに実装され、内視鏡、結腸の蠕動運動、および患者の呼吸による動きアーチファクトが軽減されました。 画像の再構成と処理のアルゴリズムは以前に説明しました 14、15。 PMT ゲインは、強度飽和を防ぐために比例積分 (PI) コントローラーを使用して調整されました 16。 システムは、フレームごとの最大ピクセル強度を読み取り、比例および積分応答を計算し、許容範囲内のピクセル強度を提供する PMT ゲインの値を決定します。

生体内イメージング中に、スキャナーの動きと駆動信号の間の位相の不一致により、画像がぼやける場合があります。 この影響は、人体内の機器の温度変化によって発生する可能性があります。 白色光画像は、生体内で正常な結腸粘膜に接触して配置された内視鏡を示しています（図3a）。 正常な結腸粘膜からの未処理の画像では、位置ずれしたピクセルによるぼやけが見られます (図 3b)。 適切な位相およびコントラスト調整を使用して処理した後、粘膜の細胞内特徴を区別できました (図 3c)。 補足情報では、生の共焦点画像とリアルタイム処理画像が図S1に提供され、リアルタイムおよび後処理に使用される画像再構成パラメータが表S1およびS2に提供されます。

画像処理。 (a) 広視野内視鏡画像は、フルオレセインの投与後に in vivo で蛍光画像を収集するために正常 (N) 結腸粘膜に接触して配置された内視鏡 (E) を示しています。 (b) スキャン中に X 軸と Y 軸の位相がずれると、ピクセルの位置ずれによるブラーが発生する可能性があります。 デモンストレーションのために、元の画像に大きな位相シフトが適用されました。 (c) 後処理された位相補正後、固有層 (lp) に囲まれた中央内腔 (l) を伴う陰窩構造 (矢印) を含む粘膜の詳細を確認できます。 結腸細胞 (c)、杯細胞 (g)、炎症細胞 (矢印) など、個々の細胞を区別できます。 補足ビデオ 1 を参照してください。(b、c) 画像は LabVIEW 2021 を使用して処理されました。

この機器の幅広い臨床応用性を実証するために、結腸内のいくつかの疾患状態から生体内で共焦点蛍光画像が収集されました。 まず、白色光照明を使用して広視野イメージングを実行し、著しく異常に見える粘膜を特定しました。 次いで、内視鏡を結腸鏡の作業チャネルを通って前方に通し、粘膜と接触させた。

管状腺腫や過形成性ポリープなどの結腸新生物の広視野内視鏡検査、共焦点内顕微鏡検査、および組織学 (H&E) 画像が表示されます。 管状腺腫は、正常な陰窩構造の喪失、杯細胞サイズの減少、陰窩内腔の歪み、密集した固有層を示します（図4a〜c）。 過形成性ポリープは、星状陰窩構造、少数の杯細胞、スリット状陰窩内腔、および不規則な固有層を示します（図4d–f）。

結腸粘膜の生体内画像。 (ac) 腺腫、(df) 過形成性ポリープ、(gi) 潰瘍性大腸炎、および (jl) クローン病大腸炎の代表的な白色光内視鏡、共焦点内視鏡、および組織学 (H&E) 画像を示します。 (b) 管状腺腫 (TA) から in vivo で内視鏡 (E) を使用して収集された共焦点画像が示されています。 この前癌病変は、正常な陰窩（矢印）構造の喪失、歪んだ陰窩内腔（l）、および密集した固有層（lp）を示します。 結腸細胞 (c)、杯細胞 (g)、炎症細胞 (矢印) も識別できます。 補足ビデオ 2 を参照してください。(e) 過形成ポリープ (HP) から生体内で収集された共焦点画像が示されています。 この良性病変は、星状陰窩（矢印）構造、スリット状陰窩内腔（l）、および不規則な固有層（lp）を示します。 結腸細胞 (c)、少数の杯細胞 (g)、および炎症細胞 (矢印) も識別できます。 補足ビデオ 3 を参照してください。(h) 潰瘍性大腸炎 (UC) から生体内で収集された共焦点画像が示されています。 この炎症状態は、顕著な杯細胞を伴う歪んだ陰窩 (矢印) 構造を示します (g)。 フルオレセイン (f) プルームは、血管透過性の増加を反映して上皮から突き出ます。 固有層 (lp) には多数の炎症細胞 (矢印) が見られます。 補足ビデオ 4 を参照してください。(k) クローン病大腸炎 (CC) の斑状領域から生体内で収集された共焦点画像が示されています。 この炎症状態は、顕著な杯細胞を伴う歪んだ陰窩 (矢印) 構造を示します (g)。 フルオレセイン (f) プルームは、血管透過性の増加を反映して上皮から突き出ます。 固有層 (lp) には多数の炎症細胞 (矢印) が見られます。 補足ビデオ 5 を参照してください。(b、e、h、k) 画像は LabVIEW 2021 を使用して処理されました。

潰瘍性大腸炎 (UC) (図 4g-i) やクローン病大腸炎 (図 4j-l) などの結腸炎症についても同様の画像セットが示されています。 炎症反応は、顕著な杯細胞を伴う歪んだ陰窩構造を特徴とすることが認められます。 フルオレセインは上皮から押し出され、これは血管透過性の増加を反映しています。 固有層には多数の炎症細胞が見られます。

我々は、遠位端にある MEMS スキャナーを使用して生体内画像を収集する、柔軟なファイバー結合共焦点レーザー内視鏡の臨床使用を実証しました。 共振周波数では、モーション アーチファクトを軽減する高密度のリサージュ スキャン パターンにより、最大 20 Hz のフレーム レートが達成されました。 光路は、ビームが拡大し、1.1 μm の横方向解像度を達成するのに十分な NA を生成できるように折り畳まれています。 蛍光画像は、通常の結腸内視鏡検査中に、正常な結腸粘膜、管状腺腫、過形成性ポリープ、潰瘍性結腸炎、およびクローン病結腸炎から組織学的品質で収集されました。 結腸細胞、杯細胞、炎症細胞などの個々の細胞を識別できます。 陰窩構造、陰窩内腔、固有層などの粘膜の特徴を区別できます。 直径 2.4 mm、長さ 10 mm の機器内で個々の光学コンポーネントと機械コンポーネントを正確に位置合わせできるように、精密装置が微細加工されています。 光学設計により、硬質遠位先端の長さが適切に短縮され、医療用内視鏡の標準寸法 (直径 3.2 mm) の作業チャネルを前方に通過できるようになりました。 したがって、この機器はメーカーに関係なく、地域の医師によって広く使用されています。 λex = 488 nm での励起により、FDA 承認色素であるフルオレセインが励起され、高コントラストが生成されました。 この器具は、臨床的に承認された滅菌方法を使用して 18 サイクルにわたり失敗することなく再処理されました。

他の 2 つの機器設計が臨床で実証されました。 Cellvizio (Mauna Kea Technologies) は、マルチモード コヒーレント光ファイバー バンドルを使用して蛍光画像を収集および送信するプローブ ベースの共焦点レーザー内視鏡 (pCLE) です1。 ベースステーションに配置されたガルボは、近位端で横方向のスキャンを実行します。 光学切片は、水平面 (XY) の深さ 0 ～ 70 μm で収集されます。 直径 0.91 (19 G 針) ～ 5 mm のミニプローブのセットが利用可能です。 1 ～ 3.5 μm の横方向分解能が達成されています。 画像は、9 ～ 12 Hz のフレーム レート、一次元の FOV 240 ～ 600 μm で収集されます。 このプラットフォームは、胆管、膀胱、結腸、食道、肺、膵臓などの多くの用途で臨床的に使用されています。 Optiscan Pty Ltd は、特殊内視鏡（EC-3870K、Pentax Precision Instrument）の挿入管（遠位端）に走査機構を統合した内視鏡ベースの共焦点レーザー内視鏡（eCLE）を開発しました17。 シングルモードファイバーを使用して光セクショニングを実行し、横方向の走査は共振音叉によるカンチレバー機構を使用して実行されました。 形状記憶合金 (ニチノール) アクチュエータを使用して、軸方向の変位を生成しました。 共焦点モジュールの全体の直径は 5 mm でした。 焦点合わせにはNA = 0.6のGRINレンズを使用しました。 水平画像は、横方向および軸方向の解像度がそれぞれ 0.7 μm および 7 μm、フレームレートが 0.8 ～ 1.6 Hz、FOV が 500 μm × 500 μm で収集されました。

私たちは、遠位先端に配置された MEMS スキャナーを使用して、医療用内視鏡を介して人間の被験者から細胞以下の解像度で生体内蛍光画像を収集することを実証しました。 蛍光は高い画像コントラストを提供し、細胞表面標的に結合するリガンドを発蛍光団で標識して分子特性を提供し、疾患診断を向上させることができます18。 生体内内視鏡検査用に他の光学的方法も開発されています。 OCT は、広帯域光源からの短いコヒーレンス長を使用して、深さが 1 mm を超える垂直面の画像を収集します19。 ただし、この低コントラストの方法論は後方散乱光の収集に基づいており、画像の解像度はスペックル アーティファクトによって制限されます。 光音響内視鏡検査は、レーザーパルスの吸収後の組織内の急速な熱弾性膨張に基づいて生体内画像を生成し、音響波を生成します20。 このアプローチは、治療をモニターするために生体内でヒト結腸内で 1 cm を超える深さのイメージングを実証しました。 コントラストは主に血管内のヘモグロビンから生成されます。 多光子内視鏡検査では、2 つ以上の NIR 光子が組織生体分子に同時に到達すると、高コントラストの蛍光画像が生成されます 21。 このアプローチでは、低い光毒性で 1 mm を超えるイメージング深度を達成できます。 高強度のフェムト秒レーザー パルスが必要ですが、このモダリティは内視鏡検査では臨床的に実証されていません。

このプロトタイプでは、スキャナーは横方向の偏向のみを実行するため、光学断面は水平面 (XY) に表示されます。 このデバイスは、Cellvizio システムのガルボ (12 Hz) と比較して、より高いフレーム レート (20 Hz) を達成できました。 フレーム レートはモーション アーチファクトを軽減するために増加し、信号を増加させるために減少しました。 内視鏡の動き、呼吸運動、腸の蠕動運動による大きな動きアーチファクトを軽減するには、高速で自動化されたアルゴリズムが必要になります。 パラメトリック共鳴スキャナは、数百ミクロンを超える軸方向の変位を達成することが実証されています22。 画像は粘膜表面に垂直な垂直面 (XZ) で収集され、組織学 (H&E) と同じビューが提供されます。 スキャナは、照明ビームが主光軸に沿って入射する対物レンズ後の位置に配置して、収差に対する感度を低減できます8。 回折限界に近い焦点ボリュームは、任意の大きな FOV にわたって偏向できます。 ランダムアクセススキャンを実行して、ユーザー定義の位置で反射板を偏向させることができます9。 FOV を狭めて任意の画像サブ領域を強調表示し、信号対雑音比、コントラスト、フレーム レートを向上させることができます。 スキャナは、簡単なプロセスを使用してバッチ製造できます。 各シリコンウェーハ上に数百のデバイスを製造して、大量生産と低コストでの広範な普及のために生産をスケールアップすることができます。

折り畳まれた光路により、硬質遠位先端の寸法が縮小され、日常的な結腸内視鏡検査中に付属品として内視鏡をシームレスに使用できるようになりました。 示された蛍光画像では、細胞内粘膜の特徴を視覚化して、管状腺腫 (前悪性) と過形成性ポリープ (良性) を区別することができました。 これらの結果は、内視鏡検査が不必要な生検を減らす可能性を示しています 23。 全体的な処置に関連した合併症が減少し、監視間隔が最適化され、重要でない病変の組織学的分析が最小限に抑えられる可能性があります。 また、潰瘍性大腸炎 (UC) やクローン病などの炎症性腸疾患患者の in vivo 画像も実証しました。 従来の白色光結腸内視鏡検査では、粘膜表面の肉眼的な外観が得られますが、粘膜の治癒を正確に評価する能力は限られています。 内視鏡検査は、抗 TNF 抗体などの生物学的療法の有効性を評価するために in vivo で使用される場合があります 24。 正確な in vivo 評価は、病気の再発や手術などの合併症を軽減または予防し、生活の質を改善する可能性もあります。 この臨床研究では、フルオレセインを用いた内視鏡の生体内使用に関連した重篤な副作用は報告されませんでした25。 熱損傷のリスクを最小限に抑え、21 CFR 812 による重大でないリスクに関する FDA 要件を満たすために、粘膜表面のレーザー出力は 2 mW 未満に制限されました。

この機器の設計を変更して、結像性能を向上させることができます。 カスタム光学系を使用すると、球面収差を軽減し、画像の解像度を向上させ、作動距離を長くすることができます。 SIL は、組織の屈折率 (約 1.4) とよりよく一致するように調整して、光結合を改善できます。 駆動周波数を調整してスキャナの横方向の偏向角を増加させ、画像の FOV を拡大することができます。 この影響を軽減するために、大きな動きのある画像フレームを削除する自動化された方法を実装できます。 高速データ収集を備えたフィールド プログラマブル ゲート アレイ (FPGA) が実装され、高性能のフルフレーム補正をリアルタイムで実現します。 臨床的有用性を高めるためには、自動化された方法で位相シフトとモーションアーチファクトを補正し、リアルタイムで画像を解釈する必要があります。 モノリシック 3 軸パラメトリック共鳴スキャナを実装して、アキシャル スキャンを導入できます22。 これらのデバイスは、軟化/硬化の混合ダイナミクスを特徴とする領域で駆動周波数を調整することにより、前例のない垂直変位 > 400 µm を達成するために開発されました27。 将来的には、垂直断面イメージングが早期がん (T1a) の病期分類に役立つ可能性があります。 容量検知回路を実装すると、スキャナの動きを追跡し、位相シフトを補正できます28。 検出回路を使用した自動位相校正は、機器の使用前の手動校正を置き換えることができます。 機器の信頼性は、機器を密閉するためのより堅牢な方法を使用して再処理サイクルの数を増やすことで改善できます。 MEMS テクノロジーは、低侵襲な方法で疾患を診断し、治療を監視するために中空臓器の上皮を視覚化する内視鏡の使用を加速することを約束します。 さらなる発展により、この新たなイメージング手法は、瞬時に組織学を提供する医療内視鏡検査の付属品として使用できる低コストのソリューションとなり、最終的には従来の病理学的分析に取って代わる可能性があります。

光線追跡シミュレーションは、ZEMAX (ver 2013) 光学設計ソフトウェアを使用して実行され、集束光学系のパラメーターを定義しました。 設計基準には、軸上の回折限界に近い分解能、作動距離 = 0 μm、および 250×250 μm2 を超える視野 (FOV) が含まれます。 シングルモードファイバー (SMF) を使用して、λex = 488 nm で励起を伝えました。 蛍光収集のための色分散を軽減するために、無彩色のダブレットが使用されました（図5a）。 ビームは、モードフィールド直径 3.5 μm の SMF を介して送られ、直径 50 μm の開口部を備えた反射鏡の中心を切断することなく通過します。 高屈折率 (n = 2.03) の固浸 (ハーフボール) レンズを使用して、入射ビームからの球面収差を最小限に抑え、粘膜表面との包括的な接触を実現しました。 集束光学系は合計 NA = 0.41 を実現します。ここで NA = nsinα、n は組織の屈折率、α はビームの最大収束角です。 横方向と軸方向の分解能の回折限界は、NA = 0.41、λ = 488 nm、n = 1.3313 の値を使用すると、それぞれ 0.44 μm と 6.65 μm です。 外径 (OD) ≤ 2 mm の市販レンズのみが考慮されました。 光路は折り畳まれており、SMF から出たビームはスキャナーの中央開口部を通過し、固定ミラー (直径 0.29 mm) によって後方に反射されました。 この構成により、硬質遠位先端の長さが短くなり、医療用内視鏡の標準（直径 3.2 mm）作業チャネルを通る内視鏡の前方通過が容易になります。 この機能により、日常の内視鏡検査中にアクセサリとしてシームレスに使用できます。

折り畳まれた光路と内視鏡のパッケージ。 (a) 励起ビームは SMF を出て、スキャナーの中央の開口部を通過します。 ビームは拡大し、固定円形ミラーで反射してスキャナに向かって戻り、横方向に偏向されます。 集束光学系は、一対の色消しダブレットと、粘膜表面との接触を提供する固浸 (ハーフボール) レンズで構成されます。 光学設計と光線追跡シミュレーションには、ZEMAX 2013 (https://www.zemax.com/) を使用しました。 (b) シングルモードファイバー (SMF)、スキャナー、ミラー、レンズなどの機器の個々のコンポーネントのパッケージング配置が示されています。 内視鏡パッケージの 3D モデリングには、Solidworks 2016 (https://www.solidworks.com/) が使用されました。

488 nmでモードフィールド直径3.5 μmのSMF（#460HP、Thorlabs）を使用して、焦点外の光を空間的にフィルタリングする「ピンホール」として機能させました（図5b）。 ＳＭＦは、可撓性ポリマーチューブ（＃Ｐｅｂａｘ ７２Ｄ、Ｎｏｒｄｓｏｎ ＭＥＤＩＣＡＬ）内に封入された。 患者と画像システムの間に十分な距離を提供するために、約 4 メートルの長さが使用されました。 直径 2 mm の MgF2 コーティングされた色消しダブレット (#65568、#65567、Edmund Optics) とコーティングされていない直径 2 mm のハーフボール レンズ (#90858、Edmund Optics) のペアを使用して、ビームを集束させ、蛍光を収集しました。 ステンレス鋼のエンド チューブ (長さ 4 mm、外径 2.0 mm、内径 1.6 mm) をポリマーと外管の間に挿入して、スキャナを振動から隔離しました。 再処理中および体液から器具を密閉するために、医療グレードの接着剤が塗布されました。 界面を保護するために熱収縮チューブを使用しました。

パラメトリック共振の原理に基づいてコンパクトなスキャナを作製した14。 励起ビームを通過させるために、反射鏡の中心に 50 μm の開口がエッチングされています。 拡張されたビームは、一組の直交コームドライブアクチュエータを使用して、リサージュパターンで直交方向（XY平面）に横方向に偏向されました。 データ収集ボード (#DAQ PCI-6115、NI) を使用して、スキャナを駆動するアナログ波形を作成しました。 電力は、細い電線 (#B4421241、MWS Wire Industries) を介して高電圧アンプ (#PDm200、PiezoDrive) によって供給されました。 電極アンカーに配線を行いました。 スキャナは 15 kHz (速軸) および 4 kHz (遅軸) 付近の周波数で駆動され、最大 250 μm × 250 μm の FOV を達成しました。 ビデオは 10、16、または 20 Hz のフレーム レートで収集できます。 これらのフレーム レートは、スキャナの X および Y 駆動周波数の値に依存するリサージュ スキャン パターンの繰り返しレートに一致させるために使用されました29。 フレーム レート、ピクセル解像度、スキャン パターン密度の間のトレードオフの詳細については、以前の研究で説明されています14。

固体レーザー（#OBIS 488 LS、Coherent）は、画像コントラストのためにフルオレセインを励起するためにλex = 488 nmを照射しました（図6a）。 ファイバーピグテールは、FC/APC コネクターを介して光フィルターブロックに接続されました (損失 1.82 dB) (図 6b)。 ビームはダイクロイック ミラー (#WDM-12P-111-488/500:600、Oz Optics) によって偏向され、別の FC/APC コネクタを介して SMF に入りました。 21 CFR 812 による重大でないリスクに関する FDA 要件を満たすために、組織に入射する電力は最大 2 mW に制限されました。蛍光はダイクロイック ミラーとロングパス フィルター (#BLP01-488R、Semrock) を通過しました。 コア直径 50 μm の約 1 m 長のマルチモード ファイバーを使用して、FC/PC コネクタを介して蛍光を光電子増倍管 (PMT) 検出器 (#H7422-40、浜松) に伝送しました。 蛍光シグナルは高速電流増幅器 (#59-179、Edmund Optics) によって増幅されました。 カスタム ソフトウェア (LabVIEW 2021、NI) は、リアルタイムのデータ収集と画像処理を実行するために開発されました。 レーザーパワーと PMT ゲイン設定は、カスタムプリント基板を使用したマイクロコントローラー (#Arduino UNO、Arduino) によって決定されました。 SMF とワイヤはコネクタで終端され、基地局のファイバ (F) ポートとワイヤ (W) ポートに挿入されました (図 6c)。 画像化システムはポータブルカートに搭載されていました（図6d）。 絶縁トランスを使用して漏れ電流を <500 μA に制限しました。

画像処理システム。 (a) PMT、レーザー、および増幅器は基地局内に含まれています。 (b) フィルター ブロックでは、レーザー (青) が FC/APC コネクタを介してファイバー ピグテールを介して励起を伝えます。 ビームはダイクロイック ミラー (DM) によって偏向され、2 番目の FC/APC コネクタを介してシングル モード ファイバー (SMF) に入ります。 蛍光 (緑色) は、DM とロングパス フィルター (LPF) を通過し、マルチモード ファイバー (MMF) を介して PMT に到達します。 (c) 内視鏡の近位端は、ベース ステーションのファイバー (F) ポートとワイヤー (W) ポートに接続します。 (d) 内視鏡、モニター、ベースステーション、コンピュータ、絶縁変圧器はポータブルカートに搭載されています。 (a、c) Solidworks 2016 は、イメージング システム アセンブリと内視鏡の 3D モデリングに使用されました。

集束光学系の横方向および軸方向の解像度は、直径 0.1 μm の蛍光微小球 (#F8803、Thermo Fisher Scientific) の点広がり関数から測定されました。 画像は、リニアステージ (#M-562-XYZ、DM-13、Newport) を使用して、微小球を水平および垂直方向に 1 μm ずつ移動させることによって収集されました。 ImageJ2 を使用して画像を積み重ねて、微小球から断面画像を取得しました。

カスタム ソフトウェア (LabVIEW 2021、NI) は、リアルタイムのデータ収集と画像処理を実行するために開発されました。 システム操作に使用されるルーチンの概要を図 7 に示します。ユーザー インターフェイスは、データ収集 (DAQ)、メイン、およびコントローラー パネルで構成されます。 DAQ パネルはメイン パネルと通信して生データを取得して保存し、ユーザー定義のデータ取得設定の入力を提供し、スキャナの作動パラメータを制御します。 メイン パネルを使用すると、ユーザーは、スキャナへの駆動信号、ビデオ フレーム レート、データ取得パラメータなど、内視鏡を使用するための希望の構成を選択できます。 このパネルでは、ユーザーが画像の明るさとコントラストを表示および制御することもできます。 生データを入力として使用して、アルゴリズムが PMT の最適なゲイン設定を計算し、比例積分 (PI) ベースのフィードバック制御システム 16 を使用してこのパラメータを自動的に調整します。 コントローラ パネルは、メイン パネルと DAQ パネルの両方と通信して、レーザー パワーと PMT ゲインを制御します。

システム ソフトウェア アーキテクチャ。 ユーザー インターフェイスには、(1) データ収集 (DAQ)、(2) メイン パネル、および (3) コントローラ パネルのモジュールが含まれています。 プログラムは同時に実行され、メッセージ キューを介して相互に通信します。 キー – MEMS: マイクロ電気機械システム、TDMS: 技術データ管理ストリーミング、PI: 比例積分、PMT: 光電子増倍管。 画像ファイルとビデオファイルは、それぞれ BMP 形式と AVI 形式で保存されます。

位相補正アルゴリズムを使用して、さまざまな位相値での画像ピクセル強度の分散を計算し、画像を鮮明にするための最大値を決定しました。 リアルタイム補正の場合、計算時間を短縮するために、位相は 0.286° という比較的大きなステップ サイズで ±2.86° の範囲にわたってスイープされました。 また、サンプル数が少ない画像の部分領域を使用することで、10 Hz での画像フレームあたりの計算時間を 7.5 秒 (1 M サンプル) から 1.88 秒 (250 K サンプル) にさらに短縮しました。 これらの入力パラメータは、生体内イメージング中に最小限の遅延で十分な画質を提供するために選択されました。 リアルタイム画像とビデオは、それぞれ BMP 形式と AVI 形式で記録されます。 生データはテクニカル データ管理ストリーミング (TMDS) 形式で保存されました。

in vivo画像はLabVIEW 2021を使用して後処理され、品質が向上しました。位相補正アルゴリズムは、必要な計算時間が長いため、in vivoイメージング中に使用すると精度が制限されました。 限られた画像領域とサンプル数のみが使用されました。 さらに、このアルゴリズムは、モーション アーティファクトまたは低コントラストの画像に対して効果が低く、位相の計算ミスを引き起こしました30。 高コントラストでモーションアーチファクトのない個々のフレームを手動で選択し、±0.75°の位相掃引範囲と0.01°のステップサイズで位相を微調整しました。 画像領域全体 (たとえば、10 Hz で記録された画像の 1 M サンプル) が使用されました。 リアルタイムおよび後処理に使用される画像パラメータの詳細を表 S2 にまとめます。 位相補正後、メディアンフィルターを使用して画像ノイズをさらに低減しました。 明るさとコントラストは、ヒストグラムのストレッチとガンマ補正によってさらに強化されました31。

この臨床研究はミシガン大学の治験審査委員会によって承認され、医療処置部門で実施されました。 この研究はオンラインで ClinicalTrials.gov に登録されました (NCT03220711、登録日: 2017 年 7 月 18 日)。 対象基準には、以前に定期的な結腸内視鏡検査の予定があり、結腸直腸がんのリスクが高く、炎症性腸疾患の病歴のある患者（年齢18歳から100歳）が含まれていた。 参加に同意した各被験者からインフォームドコンセントを得た。 除外基準には、妊娠している患者、フルオレセインに対する既知のアレルギーがある患者、または積極的な化学療法または放射線療法を受けている患者が含まれた。 定期的な結腸内視鏡検査を受ける予定の連続患者がこの研究のために募集され、ミシガン州医療機関で診察された患者の代表となった。 この研究はヘルシンキ宣言に従って実施されました。

手順の前に、シリコン型に固定された直径 10 μm の蛍光ビーズ (#F8836、Thermo Fisher Scientific) を使用して内視鏡を校正しました。 半透明のシリコーンシーラント (#RTV108、Momentive) を 8 cm3 の 3D プリントされたプラスチックモールドに注ぎました。 水性蛍光ビーズをシリコーンの上に滴下し、水性媒体が乾燥するまで放置した。

標準的な医療用結腸鏡 (オリンパス、CF-HQ190L) を使用して、白色光照明を使用して結腸全体を検査しました。 内視鏡医が疾患の疑いのある領域を特定したら、その部位を 5 ～ 10 mL の 5% 酢酸で洗浄し、続いて滅菌水で洗浄して粘液と残骸を除去しました。 ５ｍｇ／ｍＬのフルオレセイン（Ａｌｃｏｎ、Ｆｌｕｏｒｅｓｃｉｔｅ）の５ｍＬ用量を、作業チャネルを通過させた標準的なカニューレ（Ｍ００５３０８６０、Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して粘膜上に静脈内注射するか局所的に噴霧した。

洗浄器を使用して、粘膜表面上の余分な染料や残骸を洗い流しました。 スプレーカテーテルを取り外し、内視鏡を作業チャネルに通して生体内画像を収集しました。 遠位先端は、誘導のために広視野内視鏡を使用して標的領域上に配置されました。 共焦点画像の収集に要した合計時間は 10 分未満でした。 白色光内視鏡ビデオは、Olympus EVIS EXERA III (CLV-190) イメージング システムで処理され、Elgato HD ビデオ レコーダーを使用して記録されました。 内視鏡ビデオはLabVIEW 2021を使用して記録および保存されました。イメージングの完了後、内視鏡は取り外され、生検鉗子またはスネアのいずれかを使用してイメージ化された組織を切除しました。 組織は日常的な組織学 (H&E) のために処理され、専門の消化器病理学者 (HDA) によって評価されました。 フルオレセインのスペクトル特性は、図S2に示すように分光計（USB2000+、Ocean Optics）を使用して確認されました。

内視鏡は人間の被験者に使用されるたびに滅菌されました（図 8）。 洗浄手順は、ミシガン大学医学部感染制御疫学部および中央無菌再処理部門の指導と承認の下で行われました。 研究に先立って、感染予防および滅菌検証サービスを提供する営利団体である Advanced Sterilization Products (ASP、ジョンソン・エンド・ジョンソン) によって器具の滅菌がテストおよび検証されました。

器具の再処理。 (a) 内視鏡は、STERRAD 再処理プロセスによる滅菌のための各手順の後にトレイに置かれました。 (b) SMF とワイヤは、それぞれファイバと電気コネクタで終端処理され、再処理の前にキャップが付けられました。

内視鏡は、以下の手順を使用して再処理されました。(1) 内視鏡を、酵素洗剤に浸した糸くずの出ない布で近位端から遠位端まで拭きました。 (2) 機器を酵素洗剤溶液に 3 分間浸し、水ですすぎ、糸くずの出ない布で乾燥させました。 電気コネクタとファイバーコネクタには蓋をし、溶液から外したままにしました。 (3) 内視鏡は、比較的低温かつ低湿度の環境で過酸化水素ガスプラズマ技術を使用する再処理システムである STERRAD 100NX を使用し、標準サイクル 47 分間で滅菌するために、内視鏡を包装して器具トレイに置きました。

現在の研究中に使用および/または分析されたデータセットは、合理的な要求に応じて責任著者から入手できます。

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著者らは、Beijing Institute of Collaborative Innovation (BICI)、Michigan Translational Research and Commercialization (MTRAC) for Life Sciences、Maiqi Technology Ltd (TDW) からの資金援助を認めています。 HD Appelman、JM Abraham、S. Bishu、JA Kinnucan、R. Kuick、RS Kwon、RJ Law、NM Sheth、E. Stoffel、MB Sturm、MSTakami、EJ Wamsteker、BR Manoogian、JDmachicado、JA Berinstein、に感謝します。技術サポートについては、E. Brady、S. Jaiswal、C. Nolan、および L. Sitka。

これらの著者、Miki Lee と Gaoming Li も同様に貢献しました。

ミシガン大学内科、アナーバー、48109、米国

ミキ・リー、ガオミン・リー、ハイジュン・リー、シユ・ドゥアン、ダニエル・K・タージョン、トーマス・D・ワン

ミシガン大学機械工学部、アナーバー、48109、米国

B. ビルラ市長、ツェシャオ・チャン、ケン・R・オールダム、トーマス・D・ワン

ミシガン大学生物医工学部、アナーバー、48109、米国

トーマス・D・ワン

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ML、GL、HL、XD、MBB、KRO、TDW がテクノロジーを設計しました。 ML、DKT、TDW が実験を考案し、設計しました。 ML、XD、GL、TS.C.、および DKT が実験を実行しました。 ML と TDW は画像とデータの分析に貢献し、原稿を執筆しました。 著者全員が原稿をレビューしました。

トーマス・D・ワンへの通信。

GL、XD、MB、HL、KO、および TDW は、提示された技術に関してミシガン大学によって出願された特許の発明者です。(1) KRO、TDW、MB、画像ベースの処理を使用した XD 位相検出および補正、CN113015881A、22 (2) TDW、HL、XD、GL 超小型折返しビーム パス共焦点内視鏡、WO2020191075A1、2020 年 9 月 24 日。 (3) TDW、XD、GL、HL 超小型マイクロシステムベースの単軸共焦点内視鏡Endomicroscope、WO2020191083A1、2020 年 9 月 24 日。 (4) KRO、TDW、MB、画像ベースの処理を使用した XD 位相検出および補正、WO2020087015A1、2020 年 4 月 30 日。ML、TS.C.、および DKT は、競合する利益を宣言していません。

シュプリンガー ネイチャーは、発行された地図および所属機関における管轄権の主張に関して中立を保ちます。

補足ビデオ1.

補足ビデオ2.

補足ビデオ3.

補足ビデオ4.

補足ビデオ5.

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転載と許可

Lee, M.、Li, G.、Li, H. 他リアルタイム組織病理学用の遠位 MEMS スキャナーを備えた共焦点レーザー内視鏡。 Sci Rep 12、20155 (2022)。 https://doi.org/10.1038/s41598-022-24210-9

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受信日: 2022 年 7 月 26 日

受理日: 2022 年 11 月 11 日

公開日: 2022 年 11 月 23 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-24210-9

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