後ろ足で立ち上がる際の海馬の不活化は空間記憶を損なう

Jun 14, 2023

Scientific Reports volume 13、記事番号: 6136 (2023) この記事を引用

777 アクセス

9 オルトメトリック

メトリクスの詳細

空間記憶には無傷の海馬が必要です。 移動と静かな休息の時期（毛づくろいや報酬の消費など）における海馬の機能は、広範な研究の対象となっている。 しかし、航行中、ラットは頻繁に後ろ足で立ち上がるため、空間記憶のための注意深いサンプリング期間中の海馬の活動の重要性は不明です。 これに対処するために、我々は、後続のテスト段階での記憶能力に対する遅延勝利シフト課題の研究段階での立ち上げエポック中の背側海馬活動の必要性をテストしました。 海馬の活動は、閉ループ、両側性、光遺伝学的不活化によって操作されました。 符号化時の立ち上げエポック中に背側海馬が不活性化された場合、空間記憶の精度は大幅かつ選択的に低下した。 これらのデータは、飼育期間中の海馬の活動が空間記憶にとって重要である可能性があることを示しており、飼育期間中の海馬の機能と空間記憶との新たな関連性を明らかにしている。

空間記憶は、多くの日常活動の中心となる中核的な認知能力です。 海馬の完全性は空間記憶に不可欠であることが長い間認識されてきました1、2、3、4、5、6、7。 しかし、海馬処理のすべてのエポックが空間記憶エンコードにとって同等に重要であるわけではありません。 移動中の空間調整と静かな休息期間中の再生（毛づくろいや報酬の消費など）の観察により、これらの行動の時期が、海馬の処理がどのように空間記憶をサポートするかを研究するほとんどの研究の焦点となっている8、9、10、11、12、13。 しかし、あらゆる種類の動物は、移動を停止し、静かな休息とは異なり、周囲の環境を積極的にサンプリングするという行動をとります14。

ラットやマウスを含む哺乳類では、これは後ろ足で立ち上がって現れることがあります15。 海馬に依存した空間記憶の符号化と飼育の関連性は不明である。

子育ては広く観察されている行動ですが、ほとんど研究されていません。 飼育により、感覚サンプリング（視覚、嗅覚など）に利用できる領域が増加し、通常の水平歩行によって提供される情報よりも特に遠位の手がかりおよび/または環境境界に関する改善された情報が提供されると推定され、環境モデリングをサポートするための空間環境についての学習が促進されます。そして、環境の新しさに反応して飼育数が確実に増加します15、16、17、18、19。

飼育中の背側海馬の機能記録は、背側海馬が7〜12 Hzの「ハイシータ」リズミック活動のパワーの増加と関連していることを示しています20、21、22、23、24。 シータ自体が海馬の符号化と検索に機能的に関連しており 25,26,27,28,29,30,31,32,33,34、シータを破壊すると海馬に依存する記憶に干渉する 35,36,37 ため、子育てはおそらく海馬の処理の新時代と言えるでしょう。 ,38、シータを回復すると、海馬に依存する学習障害を救うことができます39,40。 しかし、シータとその学習と記憶との関係を調べる研究は、通常、空間探索中の通常の水平移動の期間に限定されています。 したがって、海馬シータと立ち上がる間の相関関係は、立ち上がることが海馬依存のコード化の時代である可能性があることを示唆していますが、立ち上がることと空間記憶との関連性は不明です。

これらの収束した理由により、私たちは、子育てが海馬に依存した空間記憶のコード化の時代であるという仮説を立てました。 この仮説を検証するために、空間記憶課題における立ち上がりイベント中に背側海馬を選択的に不活性化しました。 海馬の活動は、立ち上がりを検出するように調整された 3D カメラ システムによって引き起こされる閉ループの両側性光遺伝学的不活化によって操作されました。 海馬活動の操作は、8 アーム迷路ディレイド ウィン シフト タスクの研究段階に限定されました 41,42。 行動評価は、その後のテスト段階で実行されました。 われわれは、立ち上げの際に背側海馬が不活性化すると、試験時の空間記憶が損なわれることを発見した。 海馬の不活性化は、一定の時間だけ行われたが、立ち上げイベントに比べて遅れた場合、重大な記憶障害は生じなかった。 この効果は、ハロロドプシンと蛍光レポーターを発現するようにトランスフェクトされた実験用ラットに特有のものでした。 蛍光レポーターのみを発現するようにトランスフェクトされた対照群のラットでは、いかなる条件においても障害は観察されなかった。 これらのデータは、飼育中の背側海馬の活動が空間記憶にとって重要であることを示す最初の証拠を提供する。

研究プロトコールは、インディアナ大学施設内動物管理使用委員会によって承認されました。 すべての動物処置および手術は、ARRIVE ガイドラインに従って、また国立衛生研究所およびインディアナ大学施設内動物管理使用委員会のガイドラインに厳密に従って行われました。 成体（少なくとも生後３ヶ月）のロングエバンスラット（Envigo Inc.より供給）をすべての実験に使用した。 合計 18 匹のラットを使用しました。実験グループには 8 匹の雄ラットが含まれていました。 行動基準に達しなかったため、2匹のラットが落下した。 10 匹のラット (メス 5 匹、オス 5 匹) を対照群とし、メスのラット 1 匹が外科的インプラントの失敗により脱落した。 2 匹の雄ラットが行動基準に達しなかったため落下した。 7匹のラット(メス4匹、オス3匹)を分析に使用した。 動物は個別に飼育され、温度と湿度が制御された部屋で12時間の明暗サイクルで維持され、自由摂食体重の約90％（85〜95％）を維持するために水と餌を自由に摂取できるように制限されました。 ラットは、毎日扱われる前に 5 日間動物施設に順応させました。 光遺伝学的操作および研究のタイムラインを介した状態の明白なシグナル伝達により、実験グループのデータが最初に収集され、次に対照グループのデータが収集されました。 実験者は条件やグループについて盲目にすることはできません。

トレーニングは、特注で構築された自動 8 アーム放射状迷路で行われました。 迷路には幅 33.2 cm のハブと、8 つのアームへの入り口に白い不透明な空気圧降下ドアがありました。 アームの長さは 48.26 cm、幅は 10.79 cm で、床は不透明な白いアクリルでした。 アームには高さ 20.95 cm の透明なアクリル壁があり、迷路から 1 フィートから 5 フィートの距離の範囲で迷路を取り囲む遠位の手がかりを見ることができました (図 1b)。 手がかりは、迷路の壁と同じ高さに 6 つの手がかりの列を等間隔に配置し、最初の手がかり列の約 2 フィート上に 2 番目の一連の手がかりを備えた、明るい色のテープまたは工作用紙で作成されました。 部屋には額入りの絵画、机、本棚もあります。 各アームの端には、45 mg のスクロース ペレット (Bio-Serv、ニュージャージー州フレミントン) が供給される食品ウェルがありました。 迷路は繋がれた動物の試験を可能にするために上部が開いていました。 各試行の直後に、迷路をクロルヘキシジンで洗浄した。

実験デザインは、動物間で操作されるオプシン発現の 2 レベル {オプシン + レポーター (実験グループ)、レポーターのみ (対照グループ)} と、光送達タイミングの 3 レベル {''オフ'、'リア') を備えた 2 × 3 デザインでした。 , '遅延'} 動物内で操作されます。 光送達のタイミングの操作は、立ち上がる行動中の海馬活動の関連性をテストするのに役立ちました。 「オフ」は、各ラットがタスクを完了するためのベースライン能力を確立しました。 「Rear」は、立ち上がりと同期するタイミングライト送達の影響を測定し、重要な実験条件を表しました。 「遅延」は、トライアル内で送達される光の総量を制御しますが、立ち上がる動作からの光の送達を非同期にします。 各ラットは、擬似ランダム順序で各光遺伝学的条件の6〜14回の試行を完了しました（補足表S1およびS2は、条件ごとのラットあたりの試行数を示しています）。 各ラットは 1 日に 1 回の試行のみを完了しました。 順序に関する唯一の制約は、いずれかの条件を再度繰り返す前に 3 つの条件すべてをテストすることです。 オプシン発現の操作は、光送達またはウイルストランスフェクションの付随的影響を制御することにより、行動に対するオプシンの影響を分離するのに役立ちました。 オプシン発現条件によりラットの 2 つのコホートが形成され、1 つはオプシンと蛍光レポーターをトランスフェクトした実験グループと呼ばれ、もう 1 つはレポーターのみをトランスフェクトし、コントロールグループと呼ばれます。

訓練前の 3 日間、ラットを 10 分間扱い、20 ～ 30 個のスクロースペレットを与えて実験者の扱いと報酬に慣れさせました。 事前トレーニングは 1 回 10 分間でした。 4日間毎日お試しいただけます。 それぞれの期間中、8 つのアームのそれぞれに沿って 4 ～ 6 個のペレットを配置し、各アームの餌ウェルに 2 個のペレットを配置しました。 ラットは迷路全体を自由に探索することができました。 ラットがすべてのペレットを消費するか、10 分が経過した後、試験は終了しました。

初期トレーニングは、1 回のトライアル/セッションの 10 セッションで構成されていました。 それぞれの期間中、ラットは1日1回腕に餌を与えられるように訓練された。 各試験の前に、8 つのアームすべての餌ウェルにそれぞれ 2 個のペレットを与えました。 訓練試験は、動物をハブのドアを閉めた状態で中央ハブに置くことから始まりました。 1分後、ドアが開き、ネズミが自由に餌を食べられるようになりました。 ラットは、すべてのペレットが収集されるまで、または 15 分が経過するまで探索することができました。

ここで使用された空間記憶タスクは、8 アーム放射状アーム迷路における遅延勝利シフト タスクでした 41,42。 図 1 に示すように、タスクは研究フェーズ、遅延フェーズ、テストフェーズの 3 つのフェーズで構成されています。研究フェーズでは、ラットを中央ハブに配置しました。 30 秒後、ランダムにセットされた 4 つのドアが開き、ラットにそれぞれのドアからペレットを収集させました。 次いで、ラットを迷路から取り出し、４分間の遅延段階の間、迷路の隣の台座に置いた。 その間、迷路はクロルヘキシジンで清掃され、臭いの手がかりが取り除かれました。 試験段階はラットをハブに置くことから始まり、30 秒後に 8 つのドアすべてが開きました。 研究段階では開いていなかった4つの腕が餌井戸に餌を与えた。 テストフェーズは、すべてのペレットが消費された後、または 15 分が経過したときに終了しました。 各ラットは、トレーニングの毎日、タスクの試行を 1 回実行しました。 定期的な訓練（～週５日）は、ラットが行動基準（４日間で３回以下のエラー）を達成するまで続けた。

実験パラダイムの概要。 (a) 遅延ウィンシフトタスクが使用されました。 研究段階では、4 つのドアが開き、ラットは開いた腕の中で報酬を探しました。 遅延段階では、ラットを迷路から 4 分間外しました。 そして迷路は掃除されました。 テスト段階では、8 つのドアすべてが開き、ネズミが残りの報酬を探しました。 (b) 放射状アーム迷路と迷路を囲む遠位キューのレイアウトの写真。 (c) 背側海馬はウイルス注入と光ファイバーインプラントで標的とされました。 (d) 免疫蛍光標識背側海馬で誘導された EYFP 発現。 スケールバーは1 mmです。 (e) 3 つの光遺伝学的刺激条件が使用されました。 上: 黒い線は、時間の経過に伴うラットの身長の仮想的な軌跡をプロットします。 灰色のゾーンは、ラットの身長が固定閾値 (破線) を超えたときの立ち上がりイベントを示します。 Off: 光遺伝的刺激が発生しないコントロール状態。 背面: 飼育イベント中にレーザーがアクティブになります (オレンジ色の四角形)。 遅延: レーザーは立ち上がりに基づいて起動されますが、水平矢印で示されているように、オンセットとオフセットは 6 秒の固定遅延で発生します。

空間メモリ パフォーマンスの計画された主要な依存測定は、正解率とアーム エントリの総数でした。 正解率は、報酬を含むテスト フェーズの最初の 4 つの選択肢の数を 4 で割ったものとして測定されました。 アームの進入数は、餌付けされた 4 つの報酬サイトすべてを見つけるために進入したアームの総数として測定されました。 腕への訪問は、ラットの後足が腕に入ったときに起こると定義された。 腕への訪問が試験の早い段階で行われていた場合、腕への訪問はエラーとしてカウントされました。 正解率は、研究フェーズ中に入力されたアームの記憶をテストするための空間参照記憶エラー (研究からアームへの再入力) の尺度として機能します。 アーム進入の総数は、空間作業記憶エラー (餌付きアームへの再進入) と、テスト 41、42、43 の最初の 4 つの選択肢で餌付きアームに進入できなかった場合にラットが誤りを修正できる程度を反映します。 行動戦略の補足的な事後分析では、(1) 再進入回数 = ラットが試験フェーズ内で他のアームに入る前にアームから離れ、同じアームに再進入する回数のカウントを含むさらなる測定を検討しました。 (2) 回転バイアス = ラットが離れるアームのすぐ隣のアームへの進入を検査し、ラットが一方の方向と他方の方向にどのくらいの頻度で回転するかを定量化します。 時計回りと反時計回りの遷移数の差の絶対値として計算されます。 範囲は 0 からアーム エントリの総数までです。 値 0 は、一方向への遷移ともう一方への遷移の可能性のバランスが取れていることを示します。 ゼロより大きい値は、ラットがもう一方の方向に対してあと何回、一方の方向に移行したかを示します。 3) 最大シーケンス長 = 一方向または他方向の隣接するアームへの連続遷移の最大数を定量化したもの。 この値の範囲は、隣接するアームに決して移行しない場合のゼロから、ラットが迷路の周りを 1 つのアームから次のアームに進む場合の合計アーム進入数までのより大きな値までの範囲になります。 4）反対側の進入の数 = 試験段階でラットがアームから離れ、出たアームのすぐ向かい側のアームに進入した回数のカウント（補足表S3およびS4）。

飼育行動は 3D カメラ (RealSense Depth Camera D435; Intel) を使用して追跡されました。 カメラは、30 Hz および 640 × 480 の解像度で迷路全体をキャプチャできるように、迷路の中心の上の天井に下向きに配置されました (補足ビデオ S1 および S2)。 飼育イベントを検出するために、カスタムのリアルタイム分析パッケージが作成されました。 飼育イベントは、適切なサイズの「塊」が対象領域に入った瞬間として定義されました。 対象領域は、迷路の上の短くて広い円筒空間を満たす 3D ゾーンでした。 シリンダーの周囲は迷路の囲いの周囲と一致しました。 シリンダーの底部は筐体の壁の上部と位置合わせされました。 シリンダーの上部はこれより 20 cm 上に伸びていました。 上限は、テザーがカメラとエンクロージャの間を移動する際にテザーから誤ってトリガーされるイベントを防ぐために定義されました。 誤ったトリガーをさらに防ぐために、ブロブは 0.13 cm2 以上 26.46 cm2 未満を占める必要がありました。 これは、実験者がカメラの視野に入って偶発的にレーザーをトリガーするのを防ぐのに役立ちました。 後方検出ルーチンは、オープンソース コンピューター ビジョン (OpenCV) のブロブ検出器を使用して実装されました。 対象領域内で適切なサイズのブロブが検出されると、コマンドが Arduino ユニットに送信され、Arduino ユニットがレーザー システムを起動します。 対照群のラットについては、3D カメラ レーザー システムを手動で操作しました。

光遺伝学的制御は、光刺激によって神経活動を抑制する光依存性イオンポンプである eNpHR3.0 ハロロドプシンを使用して実装されました 44。 ハロロドプシンの活性化は、570 nm にフィルターされた CE:YAG レーザー ダイオード オプティカル ヘッド レーザー システム (Doric) からの光を使用して達成されました。レーザー出力は、ロータリー ジョイント (Doric) に接続されたパッチ ファイバーを介して海馬に送られ、ロータリー ジョイント、各テスト セッションの前に埋め込まれた光ファイバーに接続されたデュアル光ファイバー パッチ コード (Doric)。 光強度は、パワーメーター（Thorlabs）に接続されたフォトダイオードパワーセンサーを使用して、Doric Neuroscience Studio ソフトウェアによって制御され、脳内のファイバーの先端で 5 ～ 10 mW が得られました。 レーザーの起動は、カスタム立ち上げ検出ソフトウェアを実行している Arduino ユニット (Arduino due) によって生成された外部信号によってトリガーされました。

光遺伝学的実験条件は次のとおりです。結果では「Rear」と呼ばれる、立ち上がり行動と同時に光が照射される主な実験条件では、3D カメラ システムが立ち上がりを検出するとレーザーが起動され、全期間オンのままでした。後部の。 ベースラインの「オフ」状態では、レーザーの主電源スイッチはオフのままで、どの時点でも光が照射されませんでした。 ただし、光ファイバーは他の条件と同様に取り付けられました。 対照の「遅延」条件では、立ち上がりに反応して光が送られましたが、レーザーの活性化と非活性化の両方が立ち上がりに対して固定の 6 秒の遅延でトリガーされました。 3D カメラ システムが立ち上がりを検出した時刻とレーザー システムの状態が切り替わる時刻の間に、制御ソフトウェアによって 6 秒の遅延が挿入されました。 したがって、重要なことは、「遅延」条件での光照射の持続時間は、検出された後方の持続時間と一致していたことです。 状態やコホートに関係なく、すべての試験中、すべてのラットをファイバーパッチコードに接続しました。 3 つの条件は、すべての条件が 3 回の試行ごとにランダムな順序で実行されるようにランダム化されました。 光遺伝学的操作のエポックは、研究段階でのみ発生するように制限されていました。 空間記憶を評価するテスト段階では、海馬の活動は操作されませんでした。

実験グループのラットは2回の手術を受けました。 最初の実験では、ウイルスが背側海馬に注射されました。 2番目では、光の送達とオプシン活性化のための光ファイバーカニューレが埋め込まれました。 最初の手術では、ラットを 1.5 ～ 4% イソフルランで麻酔し、頭部を定位固定フレームに配置しました。 頭皮を切り取って引っ込めた。 海馬の上の両側に 3 つの部位をドリルで開けました。 それぞれにおいて、ウイルス注入は 3 つの異なる深さで実行されました。 したがって、合計 18 回の個別の 45 nl 注射を次の座標で実行しました: [- 3.0 AP、± 2.2 ML、2.1、2.3、2.5 DV]。 [− 3.7 AP、± 2.9 ML、2.0、2.2、2.4 DV]; および [− 4.3 AP、± 3.5 ML、2.0、2.2、2.4 DV]。 ハロロドプシンおよび蛍光レポーターの発現は、AAV(5)-CaMKIIa-eNpHR3.0-EYFP (UNC ベクター コア) で形質導入されました。 同じ AAV 血清型とプロモーターが、以前にラットの海馬でオプシン発現を誘導するために使用されてきました 45。 手術の最後に頭皮を縫合して閉じ、ラットを手術後 1 週間回復させてから、定期的な行動訓練を続けました。 ラットは最初の手術から 2 ～ 5 週間後に 2 回目の手術を受けました。 再度、ラットを 1.5 ～ 4% イソフルランで麻酔し、頭部を定位固定フレームに取り付け、頭皮を切断して引っ込めました。 2 本の光ファイバー (MFC_200/245–0.53_5mm_MF2.5-FLT; Doric Inc) を、前回の手術の中心注射部位の上、-3.7 AP、2.9 ML、1.8 DV に配置し、注射針に挿入された 2 本のジュエラー スクリューに固定しました。歯科用アクリルを使用した頭蓋骨。 頭皮をインプラントの周囲で縫合して閉じた。 対照群のラットには、ウイルス注射と光ファイバー移植手術を組み合わせた手術を1回受けた。 ウイルス AAV(5)-CAMKIIa-EYFP (UNC ベクター コア) を注入することにより、蛍光レポーターのみが発現されました。 注射部位の両側に配置された2本の光ファイバー（MFC_200/245–0.53_5mm_MF2.5-FLT; Doric Inc）を使用して、海馬の両側に2μlを1回注射[-3.6AP、±2.8ML、2.4DV]。 再び、ラットは、行動訓練を再開する前に、手術後１週間回復させた。 データ収集は、ラットが行動基準に達した後に開始した。 以前の研究では、イソフルランへの曝露が空間記憶を損なう可能性があることが示されていますが、我々の結果は動物内での比較に基づいているため、これでは観察された影響を説明できません。

試験終了後、イソフルランの過剰摂取により動物を安楽死させ、リン酸緩衝食塩水（PBS）、続いて4%パラホルムアルデヒド食塩水を心臓内に灌流した。 切片を作成する前に、脳を 30% スクロース溶液で飽和させました。 冠状切片(厚さ50μm)をクリソスタット(Leica Biosystems)またはミクロトーム(American Optic company)で切断した。 誘導されたEYFPレポーターシグナル伝達を増幅するために、浮遊切片に対して免疫組織化学を実施した。 切片を最初にＰＢＳですすぎ、次いで緩衝液（ＰＢＳ、５％正常ヤギ血清、および０．４％Ｔｒｉｔｉｏｎ Ｘ－１００）でブロックした。 続いて、結合抗GFPウサギ抗体(1:1000;カタログ番号A21311;Invitrogen)と一晩インキュベートした。 最後に、切片を PBS ですすぎ、スライドにマウントし、DAPI と Fluoroshield でカバースリップをかけました。

個々の動物が完了したテストセッションの回数は異なるため、マルチレベル階層モデルを使用して統計分析を実行し、消灯条件と対象の測定値における光遺伝学的刺激の変化との関係をテストしました。 このモデルでは、光送達のタイミングを固定効果として扱い、ラットのアイデンティティをランダム効果として設定しました。 具体的には、モデルは方程式「Perf ~ Opto + (Opto|Rat)」で実装されました。ここで、Perf は対象の行動スコア (正解率または入力された腕の数)、Opto は光の伝達タイミング条件を示すカテゴリ変数、ラットは、各データ ポイントの由来となるラットのアイデンティティを示すインデックスでした。 モデルは、関数 glme.m を使用して MATLAB で解析されました。 私たちは、Opto から Perf に関連する傾きが有意であるかどうかを判断しようとしました。これは、光の供給のタイミングがそれぞれの行動スコアを変化させたことを示しています。 追加の統計テストを実行して、上記と同じモデルに従い、お尻の数を切り替えて、性差をテストする対照グループの「後」および「遅延」条件全体で女性と男性のお尻の数を比較しました。パフォーマンス用。 結果は、階層モデリングによって決定された期待効果および 95% 信頼区間 (例: 効果 [下限、上限]) として報告されます。 有意性は 0.05 のアルファ レベルに基づいて決定されました。

飼育中の海馬の活動が空間記憶にとって重要であるかどうかを判断するために、我々は閉ループ実験を実施し、飼育のエポック中に背側海馬を光遺伝学的に阻害することが空間記憶に及ぼす影響をテストした。 空間記憶は、学習フェーズ、遅延フェーズ、およびテストフェーズで構成される8アーム遅延勝利シフトタスクで評価されました（図1a、b）。 研究段階では、8本のアームのうち4本がラットに対して開かれ、それぞれのアームでラットは食物の報酬を見つけた。 遅延段階では、ラットを 4 分間迷路から外しました。 最後に、テスト段階では、ラットに 8 つのアームすべてへのアクセスが許可されましたが、報酬を見つけることができたのは、以前に開かれていなかった 4 つのアームのみでした。 ラットは、ウイルストランスフェクションおよびファイバーカニューレ移植手術の前後に、基準レベルの精度（連続 4 日間のテストでエラーが 3 件未満、精度が 80% 以上）になるまで 1 日 1 回の試行でこの課題を訓練されました。 ウイルストランスフェクションは、両側の背側海馬固有を標的とし、ハロロドプシンおよび蛍光レポーター（実験グループ）または蛍光レポーターのみ（対照グループ）のいずれかの発現を形質導入した。 光ファイバーカニューレをウイルス注入部の両側の背側に移植した（図1c、d）。 光遺伝学的操作の3つの異なる条件を調べました（図1e）：オフ）光が送達されず、ベースラインパフォーマンスを評価するために使用されました。 後部）光の送達は立ち上げイベントと同期しており、立ち上げ中に海馬の処理が選択的に中断された場合の記憶能力を評価するために使用されました。 遅延）光の送達は立ち上がりイベントの開始に対して 6 秒遅れます。これは、研究中の海馬処理の断続的な中断を制御するために使用されますが、中断を立ち上がりイベントに同期させることはありません。

実験グループから始めて、光の送達が立ち上がりと同期している「Rear」条件（青色のバー）と「Off」条件（灰色のバー）の間のテストでの正答率（図2a、左のバー）を比較します。光が照射されなかった場合、空間記憶の大幅な低下が明らかになりました（77.7% vs. 65.7%; GLME est. = − 11.9% [− 21.6%, − 2.3%]、t(178) = − 2.44、p = 0.02）。 ハロロドプシンが発現されていない対照群から収集したデータに対して行われた「リア」条件と「オフ」条件の同じ比較（図2a、右のバー）では、光の送達が正解率に有意な影響を及ぼさないことが明らかになりました（ 81.4% vs. 83%; GLME 推定値 = 2.7 [− 4.1, 6.5]、t(217) = 0.4、p = 0.66)。

飼育中の背側海馬の光遺伝学的不活性化は空間記憶を損なう。 (a) 実験群と対照群にわたる正解率に対する光遺伝学的阻害の影響。 (b) 実験群 {オプシン + レポーター} と対照群 {レポーターのみ} にわたる、テスト中のアーム進入数に対する光遺伝学的阻害の影響。 *P < 0.05; ***P < 0.001; 平均±SEM n = 6、実験グループ。 n = 7、対照群。

正解率ではなく、すべての報酬を見つけるために入力されたアームの数を調べると、同じパターンの結果が明らかになりました。 実験グループ（図2bの左3本のバー）では、ラットは「オフ」トライアルよりも「リア」トライアルですべての報酬を見つけながら、有意に多くのアームに入りました（5.1 vs. 6.5; GLME est. = 1.4 [0.78, 2.1]、 t(178) = 4.3、p < 0.0001)。 対照群のラット（すなわち、オプシン発現なし；図２ｂの右側のバー）は、「オフ」試験と比較して「リア」試験での光送達によって有意な影響を受けなかった（5.2 vs. 5.2; GLME est. = 0.002） [− 0.59, 0.59]、t(217) = 0.009、p = 0.99)。 対照群は雄と雌のラットで構成されており、探索行動において性差が以前に観察されていたため 15、そのような違いが結果に影響を与えるかどうかをテストしました。 しかし、女性と男性が行ったリアの数は、各性別のリア条件とディレイ条件全体にわたって有意な差はありませんでした（試行あたりのリア数：女性 = 8.07 対 男性 = 8.3; GLME est. = 0.28 [− 1.49、 2.05]、t(143) = 0.31、p = 0.75; データは示されていません)。

「リア」条件と「オフ」条件の違いは、単に「リア」試験の研究段階中に海馬の活動が断続的に中断されたことによるものである可能性があります。 つまり、「Rear」と「Off」の比較は、不活性化が立ち上がりと同期していることが重要かどうかを示しています。 光の送達と立ち上がりの同期が上記の効果の決定要因であるかどうかをテストするために、検出された立ち上がりイベントとレーザーの活性化の間に 6 秒の遅延を挿入することによって空間記憶のパフォーマンスが混乱するかどうかもテストしました。 これが「遅延」状態です。 もし、上記で観察された記憶障害が、ラットが飼育しているかどうかに関係なく、単に海馬がまったく不活性化した結果であるならば、「遅延」状態でも同様に重大な障害が発生すると予想されるはずです。 しかし、不活性化を立ち上がる行動と同期させたために記憶障害が生じた場合、レーザーの活性化が立ち上がるのに比べて遅れた場合には、重大な障害は予想されません。

分析の結果、「遅延」(緑色のバー) でのパフォーマンスは、正解率に関して「オフ」条件と大きく変わらないことが示されました (77.7% 対 72.0%; GLME est. = − 5.7 [− 14.2, 2.8]、 t(178) = − 1.3、p = 0.19) (図 2a 左のバー)、アームエントリー総数の増加傾向のみ (5.1 vs 5.9; GLME est. = 0.8 [0.0, 1.7]、t(178) = 2.0、p = 0.05) (図 2b 左のバー)。 この傾向は、「リア」状態と「オフ」状態を比較したときに観察される強い影響とは対照的であることに注意してください。 不活性化が何らかの傾向を示すことは驚くべきことではありませんが、6 秒の遅延により、立ち上がり行動からの光の伝達が完全に非同期化されなかった可能性もあります。 飼育のエポックとレーザー活性化のエポックを比較した事後分析により、レーザーが遅延条件での全飼育の平均 ± 標準偏差 35.5% ± 16.3% と重なっていることが明らかになりました。 予想どおりですが、完全な透明性のためにここに含めていますが、遅延条件も同様に、正解率に関して対照グループでは有意な影響を与えませんでした (81.4 対 82.4%; GLME est. = 2.6 [− 4.1, 6.3]、t(217) = 0.41、 p = 0.68) (図 2a 右のバー) または入力されたアームの合計 (5.2 vs 5.5; GLME est. = 0.3 [− 0.2, 0.92]、t(217) = 1.17、p = 0.24) (図 2b 右のバー) ）。 「遅延」条件データを図2に示します。

ここで我々は、空間記憶の海馬依存エンコーディングの時代としての飼育の関連性をテストしようとしました。 これに対処するために、我々は、飼育中の背側海馬活動の閉ループ光遺伝学的阻害が空間記憶にどのような影響を与えるかを調べた。 結果は、研究段階での立ち上げ中に背側海馬の活動が選択的に阻害された場合、遅延放射状迷路ウィンシフト課題の試験段階での空間記憶能力が大幅に低下したことを示しています。 ハロロドプシン遺伝子を欠く対照ウイルスを使用した場合、空間記憶障害は観察されず、光送達の影響（組織の加熱、視覚の散漫など）が実験グループのパフォーマンス低下を引き起こした可能性は排除された。 「遅延」条件でも重大なパフォーマンス障害が発生しなかったという事実は、単に研究段階で奇数の間隔で海馬を不活性化することが記憶障害の原因ではないことを示しています。 これらの結果を総合すると、飼育中の背側海馬の活動が空間記憶にとって重要であることが示されています。

私たちの結果は、子育ての機能に関するレバーらの仮説と一致しています。 レバーらは、飼育に関する限られた研究内容を検討した上で、「飼育は環境の新規性を示す有用なマーカーであり、海馬の形成は新規環境での飼育を制御するシステムの重要な構成要素であり、飼育は、海馬の学習と記憶を評価するために有益に使用できるいくつかの行動学的尺度の 1 つです。 当時、子育ては環境の新規性を示すという彼らの仮説を裏付ける強力な証拠が利用可能でした。つまり、多種多様な哺乳類が環境の新規性に反応して子育てをするのです。 海馬機能との関連性の仮説は、より推測的なものでした。 データは、海馬の病変が立ち上がる頻度に一貫性のない影響を与えることを示しました49,50。 子育てと海馬の学習を結びつける間接的な証拠しか存在しなかった。 たとえば、モリス水迷路での飼育は、学習中に低下し、プラットフォームを動かすと回復するという成績と共変動し、海馬の病変がこのパターンを混乱させる5,51。 対照的に、今回の発見は、立ち上がることが海馬の学習の行動学的尺度であるという仮説を強く直接裏付けています。

今回の結果はまた、Lever らがレビューを発表して以来、Wells ら 18 および Mun ら 19 がこのテーマに関して行った研究を超えて、飼育と海馬学習との関係についての理解を前進させた。 ウェルズら。 は、環境の新規性が増加すると、海馬シータの速度調節が減少し、ラットの飼育回数が増加することを示しました。この結果は、海馬の機能と飼育行動の関連性を示しています18。 Mun et al.19 は、新しい場所の課題における識別指数 (空間記憶の尺度) が、最初の探索段階での立ち上がる頻度と正の相関があることを報告しました。 注目すべきことに、この効果は、海馬の完全性の影響を受けやすいことが知られている新しい場所のタスクに特有であり、長い遅延を除いて一般に海馬の完全性の影響を受けないタスクである新規のオブジェクトのタスクでは観察されませんでした52,53。 したがって、飼育は海馬に依存する課題における記憶を特異的に促進した。 Wells ら 18 も Mun ら 19 も、飼育中の空間記憶のための海馬活動の必要性をテストしていません。 私たちの実験結果は、飼育中の海馬の活動が空間記憶にとって重要であることを明確に示し、これらの研究よりも進歩したものである。

空間記憶を育てる機能は不明ですが、これまでの研究では、今回の実験で行った不活化が環境の内部モデルの更新を妨げることで空間記憶を破壊した可能性があることが示唆されています。 飼育はおそらく積極的な環境サンプリングの一形態です。 空間記憶に関連するため、飼育は環境モデルの構築と更新に役立つことが示唆されています 15,24。 立ち上がる頻度は、海馬の再マッピングを引き起こす手がかりの変化によって増加します54。 Barth et al.24 は、海馬の場の電位と単位活動の分析に基づいて、海馬は立ち上がる間に異なる機能モードに切り替わることを示唆しました。 彼らは、このモードは、飼育中に収集された感覚情報を利用して、他動中心の位置に関する不確実性を軽減し、認知マップの感覚の再調整を実行すると示唆しています24。 私たちの操作は、飼育中に海馬を不活性化することで、この更新を妨げ、空間記憶の下流に影響を及ぼした可能性があります。

ただし、私たちの実験で起こっている更新は、新たな環境モデリングである可能性が低いことに注意してください。 テストに先立って、ラットは性能基準に達しながら、適切な環境をモデル化するのに十分な時間を確保しながら、同一の環境下で数十回のトライアルを完了しました。 しかし重要なのは、研究中に開いた腕のセット（そしてテスト時にまだ餌を付けられていた）は毎日ランダムに変化したことです。 したがって、どの日においても、現在の試験情報と事前のトレーニングによる積極的な干渉を区別することが課題でした。 このため、実行される更新はトライアル固有のイベント メモリをサポートするためのものであると予想されます。 これは、「今日、車をどこに駐車しましたか?」に似ています。 タイプ記憶は、海馬の機能を特徴づける、同様の過去の出来事から最近の出来事を明確にすることを必要とします55。 あるいは、Leverらによって指摘されているように、飼育は、採餌行動が一般的に発生する可能性が高い、確立された安定した空間構造における報酬の変化によって引き起こされる更新を反映している可能性があります。 実際、放射状アーム迷路は採餌行動をモデル化するように設計されており、新しい報酬と確立された外部遠位手がかりとの関係は、通常の水平歩行ではなく、この状況で立ち上がることによって効率的に理解されます。 遠位の手がかりは、報酬が消費されたアームとまだ消費されていないアームを明確にするのに役立ちます。 実際、これらの結果は、Lever らの提案に対する直接的な証拠を提供します。 2006 年、状況によっては、空間情報の決定と更新において、水平移動よりも飼育の方が効率的である可能性があると述べています15。

現在の研究では、飼育中の空間記憶エンコードに海馬本体の特定の部分が必要かどうかについては言及されていない。 しかし、これまでの研究では、歯状回が重要である可能性があることが示唆されています24,56,57。 放射状迷路課題における空間記憶能力は、苔状繊維末端領域のサイズと相関している 56。 これとは別に、頻繁な立ち上がる行動のためにマウスを選択的に繁殖させると、苔状繊維の末端領域が増加した子孫が得られることが判明した57。 背側歯状回の損傷は、刺激や環境変化後の飼育による物体や環境の再探索を妨げます58。 歯状回が飼育中の海馬処理の駆動に関連していることは、機能記録によっても裏付けられている24。 Barth ら 24 は、立ち上がり中の海馬の電流源密度プロファイルを分析し、立ち上がりには歯状回の顕著な陥没と、内側嗅内皮質に由来する穿孔経路の末端領域におけるシータ-ガンマ結合の増加が伴うことを示した 24 。 最後に、歯状回における分子の働きは、立ち上がり、歯状シナプス可塑性、空間記憶の間の潜在的な関連性を示しています59。

また、現在の研究は、「支援された」飼育と「支援されていない」飼育の間の解離についての新たな洞察を提供するものではない。 「支持されている」および「支持されていない」とは、飼育動物が自分自身を支えるために飼育中に前肢を表面に置くかどうかを指します。 これまでの研究では、これら 2 つの飼育形態は分離可能であることが示されています。 例えば、支援のない飼育のための選択的育種は、支援のある飼育の同時増加にはつながりませんでした57。 さらに、サポート付きおよびサポートなしのそれぞれの飼育は、ストレスや逃避への動機など、さまざまな動機付け要因に対するそれぞれの感受性によって分離可能です60,61。 しかし、今回の研究で使用した放射状アーム迷路は通路が狭く、ラットが前足を壁に置かないことはほとんどありませんでした。 したがって、正式には分析されていませんが、事実上すべての飼育イベントがサポート付き飼育として分類されるであろうことを、私たちは何気なく観察しました。 さらに、閉ループ不活性化プロトコルは、いかなる場合でもサポートされていないこととサポートされていることを区別しませんでした。 したがって、不活化がどちらかの飼育方法に限定されていた場合に異なる結果が得られたかどうかを判断するには、別個の研究が必要である。 性差は、これまでの多くの研究で子育てなどの探索行動で報告されており 15、女性は男性よりも子育てをする傾向がある62、63、64、65、66、67、68、69。 対照群で使用された雌および雄のラットと比較して、平均尻数に大きな違いは見つかりませんでした。 これは、個々の性別に関係なく、各ラットが共有する課題に関する同様の広範な経験により、以前の研究に存在した不安/新規性の条件が欠如しているためである可能性があります。

最後に、結果の特異性に関して、注目に値する曖昧さの原因が 2 つあります。 まず、上記のサポート付き飼育とサポートなし飼育の議論に関連して、すべての飼育イベントが空間記憶エンコードに直接寄与するわけではない可能性があります。 今後の研究において、飼育イベント全体にわたる海馬の動態を注意深く分析することで、この点に関する洞察が得られる可能性がある。 第二に、現在の研究では、飼育中に発生する特定の形式のコード化が、飼育がない場合に発生する可能性があるかどうかについては言及されていません。 たとえば、私たちが「現場からの注意深いサンプリング」と呼ぶ、子育てと共通の表現型を共有する他の行動もあります。 たとえば、モナコら。 らは、海馬 CA1 ニューロンにおける新しい場所フィールドの内因性形成と同時に起こる「頭部を横方向に走査する」行動を説明しました 70。 立ち上がるときと側方頭部スキャンの両方で、動物は 1 つの場所に立ち、遠位の手がかりに向かって積極的に向きを変えます。 機能的には、両方とも海馬の高振幅シータによって特徴付けられます24,70。 しかし、飼育中に発生するコード化は、非飼育行動中には容易に発生しない可能性があることを示唆する証拠があります。 ムンら。 マウスの後足に炎症を引き起こしたところ、それが同時に立ち上がりを妨げ、空間的新規性に対する感受性を低下させることが判明した19。 この結果は、マウスが飼育が不快になったときに同じコード化を実行する別の戦略に切り替えなかったということを暗示しています。 したがって、本研究の結果は、立ち上がりが海馬に依存する空間記憶符号化の時代であることを実証するには十分であるが、立ち上がりと空間記憶符号化との関係を完全に特定するには追加の研究が必要である。

最終的な要約と結論：この研究は、立ち上げイベント中に適切な背側海馬の活動を破壊することが、遅延ウィンシフト放射状アーム迷路課題における空間記憶エンコードを破壊するのに十分であることを実証している。 この結果は、立ち上がる出来事が海馬依存の空間記憶符号化の時代であることを示しています。

現在の研究中に生成されたデータセット、および/または現在の研究中に分析されたデータセットは、合理的な要求に応じて責任著者から入手できます。

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3D カメラ追跡システムとレーザー制御のセットアップにおける技術サポートをしていただいた Charles Maitha に感謝いたします。 インディアナ大学実験動物資源施設の私たちの動物への配慮と世話に感謝します。 IHC に関するアドバイスとサポートをいただいた Muriel Alejandra Mardones Diaz 博士に感謝します。 この研究は、国立衛生研究所 (EN への R01AG076198 による)、インディアナ大学教員研究支援プログラム (EN)、ハーラン奨学生プログラム (DL)、およびハットン オナーズ カレッジ研究助成金 (KB) によって支援されています。

神経科学プログラム、インディアナ大学、1101 E 10th St、ブルーミントン、インディアナ州、47405、米国

ディラン・レイフィールド & エーレン・リー・ニューマン

インディアナ大学心理脳科学学部、1101 E 10th St、ブルーミントン、インディアナ州、47405、米国

ディラン・レイフィールド、ネイサン・サイデル、ケビン・ブランケンバーガー、エーレン・リー・ニューマン

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NS、KB、DL、EN が実験を企画しました。 NS、DL、KB がすべてのデータを収集しました。 DLとENがデータを分析して原稿を書きました。

ディラン・レイフィールドへの手紙。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

シュプリンガー ネイチャーは、発行された地図および所属機関における管轄権の主張に関して中立を保ちます。

補足ビデオ1.

補足ビデオ2.

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転載と許可

Layfield, D.、Sidell, N.、Blankenberger, K. 他後ろ足で立ち上がる際の海馬の不活性化は空間記憶を損なう。 Sci Rep 13、6136 (2023)。 https://doi.org/10.1038/s41598-023-33209-9

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受信日: 2022 年 10 月 24 日

受理日: 2023 年 4 月 9 日

公開日: 2023 年 4 月 15 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-33209-9

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