CAR T療法は多発性硬化症の有望な新しい治療法?

May 17, 2023

多発性硬化症ニューロンの概念図。

ここでは、マウスの多発性硬化症を治療するための CAR T 療法の使用について説明します。 前回の記事では、CAR T の基礎と、B 細胞がん、多発性骨髄腫、狼瘡、関節リウマチ、心臓への応用、CAR T 細胞活性化を制御するための抗体スイッチの使用、および CRISPR/CAR T 併用療法に関する新しい研究について説明しています。 。

ワシントン大学医学部の研究者らによるマウスの研究は、CAR T療法が多発性硬化症を治療し、おそらく治癒する新たな機会を提供することを示唆している。

米国では約 100 万人がこの自己免疫疾患を患っています。 発生する症状 (特に、しびれ、複視、震え) は脳や神経に影響を与え、潜在的に身体障害を引き起こす可能性があります。 利用可能な治療オプションは問題にパッチを当てるだけで、治癒するものではありません。 CAR T 療法は、失われた手がかりをつなぎ合わせるのに役立つ可能性があります。 この治療法はがんに対する使用で最もよく知られていますが、最近では狼瘡や関節リウマチなどの他の自己免疫疾患の治療にも期待できることが示されています。 今回、研究者らはこの可能性を多発性硬化症の動物モデルで拡張し、最終的にはヒトでの成功に向けた希望の一歩となる。

多発性硬化症とは何ですか?

多発性硬化症 (MS) は、免疫系が身体自身の細胞を脅威として誤って認識したときに発生します。 ヘルパー T 細胞または CD4+ 細胞と呼ばれる白血球が暴れ出し、神経の外側の被覆を標的とします。 この被覆は、電線の絶縁体と同様に、内部の神経線維を保護します (図 1 を参照)。 損傷を受けると、神経は体の他の部分に電気信号を適切に送信できなくなり、脳、脊髄、および体の他の部分の間の通信が妨げられます。

脱髄としても知られる神経鞘の劣化は、人によって症状が異なります。 多発性硬化症に関連した神経損傷は、一般に、他の症状の中でも特にしびれやうずき、疲労、視力障害などを引き起こします。 ステロイドや理学療法などの治療選択肢はMSの再発や再発を軽減する可能性がありますが、治療法はまだ明らかになっていません。

図 1: 多発性硬化症では、免疫系が神経を覆う外側の鞘を標的にし、... [+] が神経線維を露出させます。 しびれ、しびれ、痛みなどのさまざまな症状を引き起こす可能性があります。

CAR T細胞は自己免疫を標的とする

Science Immunology に掲載された最近の研究は、CAR T 療法を使用することで多発性硬化症を治療できる可能性を目指しています。 この治療法は、キメラ抗原受容体 T 細胞を利用して、患者の体内の悪性細胞を検出して破壊します。

CAR T 細胞を作成するために、科学者は患者から抽出したキラー T 細胞に新しい受容体を結合します。通常、これにより抗体の検出力がキラー T 細胞機構に組み込まれます。 CAR T 細胞は、体内に再注入されると、抗原として知られる特定の生物学的タグを持つ細胞を認識して破壊する高度な能力を備えています。

この CAR T 設計は癌に対して有効であることが証明されていますが、最初にキメラ抗原受容体を変更しない限り自己免疫に適用することはできません。 CAR T 細胞は、がん細胞表面の抗原を標的とするのではなく、自己免疫疾患を永続させる自己反応性ヘルパー T 細胞を標的にしなければなりません。

多発性硬化症のためのCAR T細胞の設計

この研究のために、研究者らはマウスのMS関連ヘルパーT細胞受容体に結合できるキメラ抗原受容体を作成した。 シグナル伝達分子は通常と同じままでした。 ただし、よく見られる抗体由来の抗原検出領域はタンパク質複合体に置き換えられました。

図 2 にこの設計を示します。 これは、キラー T 細胞には見られない構造である主要組織適合性クラス II (MHC II) 分子と、柔軟なリンカーによって結合されたペプチドを利用します。 研究チームは、このタンパク質複合体のプレゼンテーション、つまりターゲティングを簡単に変更できることを発見し、この設計の適応性を指摘しました。 彼らは、多発性硬化症のマウスモデルにおいて病原性ヘルパーT細胞が反応するミエリン表面にあるタンパク質であるMOGを最初に標的とするようにCAR T細胞をプログラムした。

図 2: ペプチド/主要組織適合性クラス II キメラ抗原受容体 (pMHC ... [+] II CAR) の概略図。 シグナル伝達ドメインは、CD3ζ 分子と CD28 共刺激分子で構成されます。 pMHC II ドメインは、目的の対立遺伝子に応じて変更およびカスタマイズできます。

CAR T 療法の成功

研究者らは、この設計の効率をいくつかの段階でテストしました。 彼らはまず、図 2 に見られる基本的な CAR T 細胞設計がマウスの特定の受容体を持つヘルパー T 細胞を標的にできることを確認しました。 リンパ球除去などの標準的な方法を行わなくても、CAR T 細胞は、標的としてプログラムされた T 細胞のほぼすべてを除去しました。

この治療法は、ヒトの多発性硬化症を模倣する自己免疫疾患を誘発したマウスでは部分的な成功しか見出されなかった。 CAR T細胞は、最初の標的である動物の多発性硬化症を誘導することが知られている2D2 T細胞を効率的に除去しませんでした。 著者らは、これらの有害なヘルパー T 細胞と MOG CAR T 細胞の間の親和性が低いため、これらの細胞は互いに強く結合できず、応答に影響を与えるのではないかと推測しています。

興味深いことに、この治療法は、病気の最初の兆候が見られたときに注射すると、病気の重症度を大幅に制限しました。 したがって、CAR T細胞は、低親和性の病原性ヘルパーT細胞を効率的に枯渇させることはできなかったものの、疾患を引き起こす可能性のある代替T細胞に対してはより容易に反応した。

次にチームは、細胞の生存をさらにサポートするためにCAR T細胞の設計を変更しました。 これにより、CAR T 細胞は、低親和性と高親和性の両方の MOG 特異的ヘルパー T 細胞に対する感受性が高まりました。

このプロセスを通じて、研究者らは動物の多発性硬化症を引き起こす 2 つの部分からなるメカニズムを発見しました。 CAR T療法からの反応に基づいて、チームは、より高い親和性の病原性T細胞が疾患を開始するようであるのに対し、より低い親和性の対応物は症状を永続させるようであることを認識した。 その結果、CAR T 細胞の最も包括的な使用には、疾患のさまざまな段階が考慮されます。

意味するところ

このCAR T療法マウスモデルには、長年求められてきた多発性硬化症の治療法への期待の余地が残されている。 研究者らは、マウスの多発性硬化症の原因となる低親和性および高親和性のヘルパーT細胞を標的にできるCAR T細胞の作製に成功した。 これらの観察から、CAR T 療法は疾患の予防または既存の症状の軽減に戦略的に使用できる可能性があります。 CAR T 療法を人間に応用すると、MS の再発を予防したり、既存の症状に徹底的に対処したりするために投与できる可能性があります。