メタ

Nov 27, 2023

Communications Biology volume 5、記事番号: 1056 (2022) この記事を引用

2501 アクセス

1 引用

24 オルトメトリック

メトリクスの詳細

人間の脳のコネクトームには、密に接続されたハブ領域のセットが含まれています。 しかし、機能的なコネクトームハブの一貫性と再現性は現在まで確立されておらず、堅牢なハブの基礎となる遺伝的特徴は不明のままです。 ここでは、61 の独立したコホートにわたる 5,212 人の健康な若者の安静時機能 MRI データをプールすることにより、世界規模で調和されたメタコネクトム解析を実施します。 私たちは、コホート全体および個人全体の両方で、ヘテロモーダル領域とユニモーダル領域で一貫性と再現性の高いコネクトーム ハブを特定し、外側頭頂皮質で最大の効果が観察されました。 これらのハブは異種接続プロファイルを示し、ネットワーク内およびネットワーク間の両方の通信にとって重要です。 死後のトランスクリプトーム データセットを使用して、非ハブと比較して、コネクトーム ハブは、神経ペプチド シグナル伝達経路、神経発達プロセス、代謝プロセスに関与する遺伝子によって支配される時空間的に特徴的なトランスクリプトーム パターンを持っていることを示します。 これらの結果は、巨視的なコネクトームハブの堅牢性とその潜在的な細胞および分子の基盤を強調しており、コネクトームハブがどのように発生過程で出現し、健康状態における複雑な認知をサポートし、疾患に関与しているのかについての理解が著しく進んだ。

機能的コネクトームマッピングの研究により、ハブとして知られる人間の大規模な脳ネットワークの密に接続された領域のセットが特定されました1。 Connectome ハブは、グローバルな脳コミュニケーション 1,2 において重要な役割を果たし、作業記憶 3 や意味処理 4 などの幅広い認知処理をサポートします。 これらの高度に接続された脳ハブが、多くの精神神経疾患の優先的な標的となっているという証拠が増えており、これは疾患の生物学的メカニズムを理解し、疾患診断8、9および治療評価のためのバイオマーカーを確立するための重要な手がかりを提供する8、9（参考文献1、9）。レビューについては 2、11、12)。

このような重要性にもかかわらず、既存の研究の間では、機能的コネクトームハブの解剖学的位置にかなりの一貫性がありません。 たとえば、デフォルト モード ネットワーク (DMN) のコンポーネントはコネクトーム ハブとして頻繁に報告されていますが、その空間パターンは研究によって大きく異なります。 特に、いくつかの研究ではDMN7、8、13、14の外側頭頂領域に高度に接続されたハブが示されており、他の研究ではDMN15、16、17、18、19の正中構造が報告されています。 いくつかの研究では、一次感覚運動領域と視覚領域がコネクトームハブとして特定されています13、14、16、17、18、19が、他の研究ではこれらの発見を再現していません7、8、15。 視床や扁桃体などの皮質下領域も、ハブ8、15、16、18と非ハブ7、13、14、17、19として一貫して報告されていません。 したがって、機能的なコネクトームハブの一貫性と再現性をこれまで確立することは困難でしたが、これはサンプルサイズが不十分であったり、イメージングスキャナー、イメージングプロトコル、データ処理、およびコネクトーム分析戦略の違いに起因する可能性があります。 ここでは、データ品質保証、画像処理、コネクトーム解析のための統一プロトコルと複数のコホートを組み合わせることにより、健康な若年成人における堅牢な機能コネクトームハブを特定するための調和のとれたメタ解析モデルを確立することを目的としました。

堅牢なコネクトーム ハブが特定されたら、その遺伝的特徴をさらに調査します。 DMN の機能的接続性 20 やコスト効率の最適化 21 など、人間の脳のコネクトーム構造は継承可能であることが十分に実証されています。 さらに、機能的コネクトームは、安静時 22 と認知作業 23 の両方で、特に DMN22,23 および前頭頭頂ネットワーク (FPN) 23 が関与する遺伝子型の変異によって制御される可能性があります。 また、トランスクリプトームプロファイルとコネクトーム構造の間の空間的対応を示唆する証拠も増えている 24、25、26 (レビュー用参考文献 27)。 したがって、我々は、堅牢な巨視的コネクトームハブが微視的遺伝的特徴と関連している可能性があると推論した。 これらの遺伝的特徴を解明することは、コネクトームハブが発生過程でどのように出現し、複雑な認知で機能し、疾患にどのように関与するのかを理解するのに大いに役立つでしょう。

これらの問題に対処するために、私たちは、私たちの知る限り、5,212 人の健康な若者 (18 歳) の大規模サンプルの安静状態機能的 MRI (rsfMRI) データセットをプールすることにより、機能的脳ハブの世界初の調和のとれたメタコネクトム解析を提供しました。 –36 歳、男性 2,377 人）61 の独立したコホート全体。 我々は、複数のヘテロモーダル領域およびユニモーダル領域で一貫性と再現性の高い機能的コネクトームハブを特定し、最も堅牢な所見はいくつかの側頭頂領域で発生していました。 これらのコネクトーム ハブは、ネットワーク内およびネットワーク間の両方の通信をサポートする独自の異種接続プロファイルを示しました。 これらのコネクトーム ハブの根底にある遺伝的特徴を明らかにするために、Allen Human Brain Atlas (AHBA) のトランスクリプトーム データを使用してコネクトーム ハブと非ハブを区別する機械学習アプローチを実施し、BrainSpan Atlas を使用してその発生進化を調査し、それらの神経関連性を評価しました。確立された神経画像パターンに関連してそれらを文脈化することによって。 我々は、これらの堅牢なコネクトームハブが、神経ペプチドシグナル伝達経路、神経発達プロセス、および代謝プロセスが豊富な遺伝子によって支配される時空間トランスクリプトームパターンと関連していることを実証しました。

メタ分析の前に、灰白質ボクセルのすべてのペア（47,619ボクセル）の前処理されたrsfMRI時系列間のピアソン相関係数を計算することにより、各個人のボクセルごとの機能コネクトーム行列を構築しました。 次に、各ボクセルの機能的接続強度 (FCS) が、指定されたボクセルと他のすべてのボクセルの間の接続重みの合計として計算されました。 この結果として得られた FCS マップは、ボクセル全体の平均と標準偏差に関してさらに正規化されました7。 各コホートについて、年齢と性別の影響を軽減するために、これらの正規化された FCS マップに対して一般線形モデルを実行しました。 その結果、各コホートの平均 FCS マップとそれに対応する分散マップが得られ、その後のメタ分析に使用されました。

最も一貫したコネクトーム ハブを特定するために、61 コホートの平均および分散 FCS マップに対してボクセルごとの変量効果メタ分析を実施しました。 このような分析は、コホート間の機能的コネクトームの不均一性に対処し、その結果、堅牢なFCSパターン（図1a）とそれに対応する標準誤差（SE）マップ（図1b）が得られました。 次に、FCS マップを SE マップで除算して計算されたボクセルごとの Z 値マップを使用して、FCS 値が全体平均 (つまりゼロ) よりも大幅に (p < 0.001、クラスター サイズ > 200 mm3) 高い、一貫したコネクトーム ハブを特定しました。 これらの観察された Z 値の統計的有意性を判断するために、10,000 回の反復によるノンパラメトリック順列テスト 28 が実行されました。 最後に、Z値マップをコホート数の平方根で割ることによって計算されたコーエンのdメトリックを使用して、ボクセルごとの効果サイズを推定しました（図1c）。 以前の脳ネットワーク分割 29,30 によれば、これらの特定されたハブ ボクセル (15,461 ボクセル) は、DMN (27.5%)、背側注意ネットワーク (DAN) (16.5%)、FPN (15.9%)、腹側注意ネットワーク（VAN）（15.6％）、体性運動ネットワーク（SMN）（14.4％）、および視覚ネットワーク（VIS）（9.9％）（図1d）。 極大局在化手順を使用して、さまざまな異峰性および単峰性の領域を含む、61のコホート全体で35の堅牢な脳ハブを特定しました（図1cおよび表1）。 具体的には、最も強力な所見は、両側の腹側中心後回、縁上回、および角回を含むいくつかの外側頭頂領域に存在した。

a、b 61 コホートにわたる調和されたボクセルごとの変量効果メタ分析を使用して推定された、堅牢な FCS パターン (a) とそれに対応する分散 (標準誤差、SE) マップ (b)。 c 最も安定して機能するコネクトーム ハブ (p < 0.001、クラスター サイズ > 200 mm3)。 白い球はハブピークを表します。 a-c au 任意単位。 d 8 つの大規模な脳ネットワークにおけるハブ ボクセルの分布。 挿入図は 7 つの大規模な皮質ネットワークを示しています 29。 SUB皮質下ネットワーク、LIMB大脳辺縁系ネットワーク。

上記の一貫性の高いコネクトームハブを特定する際、変量効果メタ分析により、コホート全体にわたる FCS の高い不均一性が明らかになりました（図 2a）。 累積分布関数プロットは、I2（不均一性スコア）が50％を超える95％を超えるボクセルを示し（図2b）、ほぼすべての脳領域のコホート全体で高い不均一性を示しています（補足図1も参照）。 ここで特定されたコネクトーム ハブが特定のコホートによって支配されているのか、それともコホートや個人全体で再現可能であるのかを判断するために、リーブ 1 コホートアウト検証分析と被験者間/コホート結合分析を実行しました。

変量効果メタ分析を通じて推定された異質性測定値 I2。 b I2 の累積分布関数プロット。 c 1 つのコホートを除外した後の 35 のハブ ピークの変位のヒートマップ。 d 1 コホートを除外した後の変位が 6 mm 未満であった 35 のハブ ピークにわたる確率の棒プロット。 e、f すべての被験者 (e) とすべてのコホート (f) にわたるハブ出現確率 (HOP) マップ。 白い線は、図 1c で識別されたハブの境界を示しています。 g, h 図 1c で特定されたハブのダイス係数を、ランダムに選択された被験者 (g) およびランダムに選択されたコホート全体で最も高いハブ出現確率値を持つ上位 N (図 1c で特定されたハブのボクセル番号) のボクセルと比較します ( h)。 青の陰影は、2000 個のランダム選択の標準偏差を表します。

一度に 1 つのコホートを除外した後、上記の調和されたメタ分析ハブの特定手順を繰り返しました。 すべてのコホートを使用して特定されたハブ（図1c）と1つのコホートを除いた後のハブを比較すると、非常に高いDice係数が得られました（平均値±標準偏差：0.990±0.006、範囲：0.966-0.997）。 ハブ ピークの場合、1 つのコホートを除外すると、変位はほとんどなくなりました (ほとんどが 6 mm 未満、図 2c、d)。 したがって、61 コホートを使用して特定されたコネクトーム ハブは、特定のコホートによって支配されることはありませんでした。

被験者またはコホートの最も高いFCS値を持つ上位N（N = 15,461、図1cのハブのボクセル数）ボクセルを、その被験者またはそのコホートのコネクトームハブとして定義しました。 次に、ボクセルごとに、被験者およびコホート全体のハブ発生確率値を評価しました。 すべてのコホートを使用して特定されたハブは、すべての被験者およびすべてのコホートの両方で最も高いハブ発生確率値を持つ上位 N ボクセルと高度に重複していました。これは、高い Dice 係数によって示されます（Dice = 0.867、図 2e; Dice = 0.924、図 2e）。 .2f）。 すべてのコホートを使用して特定されたハブを、ランダムに選択された被験者全体またはランダムに選択されたコホート全体でハブ発生確率値が最も高い上位 N ボクセルと比較した場合、被験者が 510 人を超えた後、ダイスの係数は最大値の 99% に近づきました（図 2g）。それぞれ35のコホート（図2h）。 これは、同定されたコネクトーム ハブがコホート間および個人間の両方で高い再現性があることを示しました。

検証分析により、上記の結果は接続閾値などの分析パラメーターに依存せず（補足図2および3）、それらが属する脳ネットワークのサイズによって左右されないことが実証されました31（補足図4）。これは、私たちの主な発見の堅牢性を示唆しています。

次に、これらの堅牢な脳ハブ（図1cおよび表1）が、ネットワーク通信における独自の役割を表す独特の機能接続プロファイルを備えているかどうかをさらに調べました。 各ハブ領域の詳細かつ堅牢な機能接続プロファイルを取得するために、調和されたプロトコルでシードから全脳への接続メタ分析を再度実行しました。 35 のハブ領域のそれぞれについて、61 コホートにわたるシード領域に関連する堅牢な全脳接続パターンを特徴付ける推定コーエン d 効果サイズ マップを取得しました (図 3)。 次に、事前の分割に従って各ハブの接続マップを 8 つの脳ネットワークに分割しました 29,30。その結果、各列がハブに接続されている 8 つのネットワークのそれぞれのボクセルの割合を表す 8×35 の接続行列が得られました。

クラスタ ラベルは、図 4a の階層クラスタリング ソリューションによって導出されました。 白い球はハブの種子を表します。 青い線は、図1dに示す7つの皮質ネットワークの境界を示しています。 au任意単位。

接続性マトリックスの階層的クラスタリング分析により、35 のハブが 3 つのクラスターに明確に分割されました (図 4a、b)。 クラスター I は、主に DAN、VAN、FPN、および SMN の広範囲のエリアに接続されている 21 のハブで構成されています (オレンジ色、図 4c)。 クラスター II は、VIS で密に接続された 4 つのハブで構成されています (緑色、図 4c)。 クラスター III は、DMN および LIMB との堅牢な接続を持つ 10 個のハブで構成されます (青、図 4c)。 特に興味深いのは、クラスター III 内で、腹側領域 8A (8Av) と呼ばれる左後部中央前頭ハブが、他の 9 つのハブとは対照的に独特の接続プロファイルを示し、両側前頭 FPN 領域との強固な接続を持つことが明らかであることです (図 3 および補足図5)。 これは、左側の 8Av ハブが DMN と FPN の間の重要なコネクタであることを意味しており、これは後部中央前頭回に位置する制御デフォルト コネクタの最近の発見によって裏付けられます 32。 クラスターIとIIIの両方のハブは皮質下構造に接続されていますが（図4c）、それらは異なる皮質下核に接続されています（補足図6）。 最後に、すべてのハブは高密度のイントラネットワーク接続を備えていますが、ほとんどのハブは実質的なインターネットワーク接続も保持しており（補足図 7）、これにより脳ネットワーク全体にわたる効率的な通信が実現可能に維持されます。

接続率マトリックスでの階層的クラスタリングによって導出された樹状図。 b 35 個のハブは、階層的クラスタリング ソリューションに従って 3 つの異なる色を使用してレンダリングされました。 c 3 つのハブ クラスターの異種接続プロファイルを示すレーダー チャート。

XGBoost33とAHBA34からの10,027個の遺伝子のトランスクリプトームデータに基づく教師あり機械学習分類器は、コネクトームハブと非ハブを区別するように訓練されました（図5a）。 XGBoost 分類器の感度、特異度、精度率は、トレーニングとテストの手順を 1000 回繰り返すことで安定して推定されました。 この分類器は、1000 回の繰り返しすべてで偶然よりも優れたパフォーマンスを示し、全体の精度率 65.3% を達成しました (図 5b)。 相互検証では、コネクトーム ハブと非ハブは、それぞれ感度 71.1% と特異度 63.4% で分類されました。 この検査手順では、同等の感度 69.7% と特異度 62.0% が得られました。 分類器をトレーニングした後、最適な予測モデルに対する各遺伝子の寄与が決定されました。 いくつかの重要な遺伝子が他の遺伝子よりも2桁または3桁多く寄与していることに注目しました（図5cおよび補足データ1）。 XGBoost分類器への最大の寄与を持つ上位300遺伝子の寄与は、最初の500回の繰り返しと2番目の500回の繰り返しの間で一致しており（ピアソンのr = 0.958、p < 10−6、図5d）、高い再現性を示唆しています。

XGBoost モデルを使用して脳サンプルをハブまたは非ハブとして分類する概略図。 b XGBoost 分類器のパフォーマンス。 各ドットは a の 1 つの繰り返しを表します。 水平の灰色の破線は、チャンス レベルの正解率 (50%) を表します。 緑色の水平破線は、1000 回の繰り返しにわたる XGBoost 分類器の平均精度率 (65.3%) を表します。 c XGBoost 分類子に対する 1000 回の繰り返しにわたる 10,027 個の遺伝子の対数平均寄与の密度プロット。 最も大きな貢献を持つ遺伝子がキー遺伝子とみなされます。 d 最初の 500 回の繰り返しにわたる上位 300 の重要な遺伝子の対数平均寄与率と 2 番目の 500 回の繰り返しにわたる寄与率の回帰プロット。 各ドットは 1 つの遺伝子を表します。 e SVM モデルを使用して脳サンプルをハブまたは非ハブとして分類する概略図。 f、g SVM 分類器の精度率と、XGBoost 分類器によって正しく分類される最高率 (f) または最低率 (g) で 382 個のハブ サンプルと 382 個の非ハブ サンプルを区別するために使用されるキー遺伝子の数。 各ドットは 1 つの SVM 分類子を表します。 黒い曲線は局所加重回帰によって推定されました。 h SVM 分類器のパフォーマンス。 水平線は、g の上位 150 個の主要な遺伝子を使用してトレーニングされた SVM 分類器に対応します。 各ドットは、e でランダムに選択された 150 個の遺伝子を使用した 1 回の繰り返しを表します。 水平の灰色の破線は、チャンス レベルの正解率 (50%) を表します。

XGBoost モデルの主に寄与した主要な遺伝子に関連する潜在的なバイアスを排除するために、最も貢献度の高い上位 N の主要な遺伝子のみを使用してトレーニングされたサポート ベクター マシン (SVM) に基づく別の機械学習モデルを使用して、上記の分類結果を再現しました。 XGBoost 分類器 (図 5e)。 SVM 分類器をトレーニングするのに十分なキー遺伝子の数を決定するためのデータが利用できなかったため、カウント N を 100 から 300 まで調べました。SVM 分類器は、上位 150 個のキー遺伝子で 91.8% という非常に高いピーク精度率を達成しました。最も簡単な分類タスク（図5f）であり、最も困難な分類タスクでも上位150個の重要な遺伝子について67.8％という妥当なピーク精度率を達成しました（図5g）。 対照的に、ランダムに選択された150個の遺伝子を使用してトレーニングされたSVM分類器は、1000回の繰り返しすべてにおいて、上位150個の主要な遺伝子を使用した場合よりもパフォーマンスが悪かった(図5h)。

検証分析により、空間的自己相関が補正されたサロゲートハブ識別マップを使用してトレーニングされた XGBoost および SVM 分類器のパフォーマンスが確率レベルと同等であることが示され (補足図 8)、XGBoost および SVM 分類器のパフォーマンスが、ハブの局在化とトランスクリプトーム データに固有の空間的自己相関の影響。 したがって、これらの堅牢なコネクトームハブは、約 150 の重要な遺伝子によって支配されるトランスクリプトーム パターンと明らかに関連していました。

GOrilla35 を使用した遺伝子オントロジー (GO) 濃縮分析により、上記の 150 の主要な遺伝子のほとんどが神経ペプチドシグナル伝達経路で濃縮されていることが実証されました (濃縮倍数 (FE) = 8.9、未補正 p = 1.2 × 10−5、補足データ 2)。 XGBoost 分類器への寄与に応じてランク付けされた 10,027 個の遺伝子を使用した GO 濃縮分析でも、神経ペプチドシグナル伝達経路の最も濃縮された GO 用語が確認されました (FE = 5.7、未補正 p < 10−6、補足データ 3)。 ランク付けされた 10,027 個の遺伝子は、発生プロセス (FE = 1.2)、細胞発生プロセス (FE = 1.3)、解剖学的構造の発生 (FE = 1.3)、およびニューロン投射の樹枝形成 (FE = 13.7) にも関連していました (未補正 ps < 5.5 × 10−4、補足資料3）。 私たちは、コネクトームハブは、非ハブとは対照的に、神経発達プロセスの独特のトランスクリプトームパターンを持っていると推測しました。

DAVID36、37を使用して上記の150の主要な遺伝子のGO濃縮分析を繰り返し、神経ペプチドシグナル伝達経路のほとんどが濃縮されたGO用語を確認しました（FE = 8.7、未補正p = 5.8×10−4、補足データ4）。 さらに、細胞代謝プロセスの正の調節など、代謝プロセスに関連する GO 用語が 10 個ありました (FE = 1.4、未補正 p = 0.031、補足データ 4)。 疾患関連分析により、最も多くの重要な遺伝子（60 遺伝子、FE = 1.2、未補正 p = 0.094、補足データ 5）に関連する代謝疾患が実証されました。 したがって、コネクトームハブは、非ハブとは対照的に、代謝プロセスの特徴的なトランスクリプトームパターンを有すると推測するのが合理的です。

GO 濃縮分析結果の上記 2 つの推測を確認するために、主要な神経発達プロセス 38 (補足データ 6) および主要な神経代謝経路 39 (酸化的リン酸化 40 および好気性解糖 41、補足データ7)。 順列試験により、樹状突起の発達、シナプスの発達、および好気性解糖に関連する遺伝子の転写レベルが非ハブ領域よりも有意に高いハブ領域が明らかになりました（片側ウィルコクソン順位和検定、ボンフェローニ補正ps≤0.032、図6a）。 さらに、ハブ領域では、軸索の発達、髄鞘形成、およびニューロンの移動に関連する遺伝子の転写レベルが低く、酸化的リン酸化に関連する遺伝子の転写レベルが高くなるという弱い傾向がありました（図6a）。 転写レベルのこれらの違いは、GO 濃縮分析結果の推測と一致していました。

a 主要な神経発達プロセス 38 および主要な神経代謝経路 39 に関連する遺伝子の、ハブ サンプル (n = 382) と非ハブ サンプル (n = 776) の間の転写レベルの違い。 箱ひげ図の左端と右端、黒い垂直線、ひげと点は、それぞれ 25 パーセンタイルと 75 パーセンタイル、中央値、極端な非外れ値と外れ値を示します。 片側ウィルコクソン順位和検定の統計的有意性は、1000 回の順列検定によって決定され、ボンフェローニ補正された p 値でラベル付けされました。 b 重要な神経発達プロセス 38 および主要な神経代謝経路 39 に関与する遺伝子のハブ領域および非ハブ領域における転写レベルの発生軌跡。 c bに示すハブ領域と非ハブ領域間の転写レベルの発達軌跡の違い。 MAD、脳領域全体の転写レベルの絶対偏差の中央値。 w 受胎後週、y 出生後年、au 任意の単位。

これらの上記のトランスクリプトーム結果は、成人のトランスクリプトーム データセットである AHBA に由来しています。 それらの発生進化を調査するために、BrainSpan Atlas42 を使用してハブ領域と非ハブ領域の転写レベルの発生軌跡をそれぞれ検査しました。 これらの重要な神経発達プロセスと主要な神経代謝経路において、ハブ領域と非ハブ領域の間で転写レベルの分岐する発達軌跡を観察しました（図6bおよび補足図9a）。 ハブ領域と非ハブ領域間の発達軌跡の差の大きさは、一部の期間で脳領域全体の転写レベルの絶対偏差の中央値を継続的に超えており（図6cおよび補足図9b）、予想よりも大きな差が存在する傾向を示唆しています。 具体的には、ハブ領域は胎児後期のニューロン移動の転写レベルが高く、幼児期後期から青年期中期にかけての樹状突起とシナプスの発達の転写レベルが高く、中期以降の軸索の発達と髄鞘形成の転写レベルが低くなります。非ハブ地域よりも幼少期から青年期後期までの期間。 これらの結果は、前頭前野よりもシナプス密度が低いが髄鞘形成が多い一次体性感覚、聴覚、視覚（V1/V2）皮質の観察と一致しています43,44。 さらに、ハブ領域は、幼児期から好気的解糖において非ハブ領域よりも高い転写レベルを示します。 これらのトランスクリプトーム解析により、AHBA と BrainSpan Atlas の間で収束した結果が得られました。

機能的なコネクトームハブは、神経ペプチドシグナル伝達経路、神経発達プロセス、代謝プロセスに関与する遺伝子によって支配される非ハブとは対照的に、時空間的に特徴的なトランスクリプトームパターンを持っています。

機能的コネクトームハブの根底にある上記で特定されたトランスクリプトームパターンの神経関連性を評価するために、以前に確立された神経画像マップと比較してそれを文脈化しました。 同定されたトランスクリプトーム パターンは、神経ペプチドシグナル伝達経路が最も豊富な遺伝子によって支配されています。 神経ペプチドがヒトの中枢神経系に広く分布する主要な種類の間接神経伝達物質であり、直接的な興奮性および抑制性伝達の調節における重要な役割を考慮すると、ハブ領域と非ハブ領域の間で神経伝達物質系に明らかな違いがあると推測するのは合理的です。 。 陽電子放射断層撮影法と単光子放射断層撮影法に由来する神経伝達物質マップを使用して46、ハブ領域ではGABAa、グルタミン酸、ミューオピオイド、カンナビノイド、ドーパミンD2、セロトニン受容体とノルエピネフリントランスポーターの密度が高いが、ドーパミントランスポーターとフルオロドーパの密度が低いことを発見しました。非ハブ領域よりも優れています（片側ウィルコクソン順位和検定、ボンフェローニ補正 ps ≤ 0.015、図 7a）。

a – c 神経伝達物質受容体および輸送体の密度におけるハブ (赤) 領域と非ハブ (青) 領域の違い (a、ハブ ボクセル n = 15,461、非ハブ ボクセル n = 32,158)、異なる線維長ビンの線維数 ( b、ハブ頂点 n = 25,944、非ハブ頂点 n = 33,195）、酸素、好気性解糖、血液供給の代謝率（c、ハブ領域 n = 29、非ハブ領域 n = 60）。 各バイオリン プロットについて、灰色の破線は 25 パーセンタイルと 75 パーセンタイルを示し、灰色の実線は中央値を示します。 片側ウィルコクソン順位和検定の統計的有意性は、1000 回の順列検定によって決定され、ボンフェローニ補正された p 値でラベル付けされました。 *p < 0.05、**p < 0.01、***p < 0.001。 au任意単位。 d コネクトームハブのコーエンのd値と8つの疾患の68の皮質領域にわたる皮質厚さ萎縮のコーエンのd値の回帰プロット。 コーエンの d 値が正である場合は、患者の皮質の厚さが薄くなっていることを示します。 各ドットは 1 つの皮質領域を表します。 ピアソンの相関係数の統計的有意性は、1000 回の順列検定によって決定され、未補正の p 値でラベル付けされました。

人間の脳におけるトランスクリプトームプロファイルと構造的接続性との間に顕著な空間的対応があることを示唆する証拠が増えてきている27。 我々は、主要な神経発達過程におけるハブ領域と非ハブ領域間のミクロスケールのトランスクリプトームにおける上記の差異が、マクロスケールの構造的接続プロファイルの差異をもたらす可能性があると推測した。 繊維長プロファイリング データセット 47 を使用して、ハブ領域には長さが 40 mm を超える繊維が多く存在するが、長さが 40 mm より短い繊維は少ないことが観察されました (片側ウィルコクソン順位和検定、ボンフェローニ補正 ps ≤ 0.007、図 1)。 7b)、ハブ領域のより複雑なファイバー構成を示唆しています。

上記のトランスクリプトーム分析により、ハブ領域では非ハブよりも酸化的リン酸化と好気的解糖の転写レベルが高いことが示されました。 私たちは、陽電子放射断層撮影法から得られた代謝データセットを使用してこの観察を検証しました48。その結果、ハブ領域は、酸化的リン酸化（酸素に対する脳代謝速度によって示される）および好気性解糖（解糖系によって示される）において非ハブよりも高い代謝速度を有するだけでなく、指数）だけでなく、より多くの血液供給（脳血流によって示される）もあります（片側ウィルコクソン順位和検定、ボンフェローニ補正ps < 0.001、図7c）。 これは、FCS と血液供給の間の密接な関係に関する以前の観察と一致しています 1,49。

さらに、上記の 150 の主要な遺伝子がいくつかの精神疾患に富んでいることにも注目しました (FE = 3.5、未補正 p = 5.5 × 10−4、補足データ 5)。 この発見は、ハブ領域が精神神経疾患の優先的な標的となっているという以前の観察と一致しています5、6、7、8。 これは、コネクトーム ハブは非ハブとは対照的に、精神神経障害に対する感受性が異なる可能性があることを意味します。 我々は、コネクトームハブのエフェクトサイズと精神神経疾患における皮質厚さ萎縮のエフェクトサイズとの間の関連分析を実行することによって、それを検証した50。 コネクトームハブのコーエンの d は、22q 欠失症候群 (ピアソンの r = −0.292、未補正 p = 0.009) および自閉症スペクトラム障害 (ピアソンの r = −0.333、未補正 p = 0.009) における皮質厚さ萎縮のコーエンの d と負の相関があることを観察しました。 0.019）しかし、双極性障害（ピアソンのr = 0.418、未補正p = 0.003）および統合失調症（ピアソンのr = 0.247、未補正p = 0.040）における皮質厚さ萎縮のコーエンのdと正の相関がありました（図7d）。 これは、コネクトームハブは、非ハブよりも双極性障害および統合失調症における皮質厚さ萎縮の感受性が高いが、22q欠失症候群および自閉症スペクトラム障害における皮質厚さ萎縮の感受性が低い傾向があることを示唆しています。

61コホートにわたる5,212人の健康な若年成人を対象とした世界規模で調和したメタコネクトーム分析を用いて、私たちの知る限り、安静時の人間の脳における一貫性と再現性の高い機能的コネクトームハブの初めての説明を提供しました。 AHBA と BrainSpan Atlas からのトランスクリプトーム データを使用して、これらの堅牢なコネクトーム ハブが非ハブ領域とは対照的に、時空間的に特徴的なトランスクリプトーム パターンを持つことを報告しました。 これらの結果により、肉眼で見える機能的なコネクトームハブの堅牢性と、それらの潜在的な細胞および分子基質に関する知識が深まりました。

既存の報告では、ハブの局在化がほとんど一貫性がなく、再現性が低いことが示されています7、8、13、14、15、16、17、18、19。これは、対象となった被験者、データ取得、および研究全体にわたる分析戦略における高い不均一性から生じる可能性があります。 これらの潜在的な交絡因子を軽減するために、18 ～ 36 歳の健康な若年成人のみを対象とする厳格な参加者参加基準を採用し、コホート全体で調和のとれたデータ前処理とコネクトーム分析プロトコルを採用しました。 それにもかかわらず、ランダム効果メタ分析では、ほぼすべての脳領域でコホート間の高い不均一性が明らかになりました。これは、イメージングスキャナーやイメージングプロトコルの不均一性が、先行研究全体で一貫性がなく再現性の低い結果の重要な原因である可能性があることを示唆しています。 したがって、私たちの研究は、コホート内の変動（つまり、サンプリング誤差）とコホート間の不均一性の両方を考慮した調和のとれたランダム効果メタ分析モデルを実行することによって不可欠でした51。 さらに、我々の検証結果は、510人を超える被験者と35コホートを使用した場合、機能的コネクトームハブの空間分布が比較的安定していることを示し、61コホートからの5212人の被験者がサンプリング誤差とコホート間の不均一性の両方の影響を最小限に抑えるのに適切であることを実証しました。 先行研究のほとんどでわずか数十人の被験者しか考慮していない7、8、13、14、15、17、19、不適切な被験者に起因する低い統計的検出力は、以前の矛盾した再現性の低いハブ位置特定のもう1つの原因である可能性があります。 最後に、コホート全体で調和のとれた画像処理およびコネクトーム分析プロトコルを使用しました。これにより、方法論の変動が回避され、以前の研究で解決されていない潜在的な方法論上の欠陥が減少しました。 補足 1 の拡張機能の説明を参照してください。

今回の結果は、35 個の一貫性と再現性の高いコネクトーム ハブが異種の機能接続プロファイルを示し、3 つのクラスターを形成していることを実証しました。 21 のハブ (クラスター I) が、DAN、VAN、FPN、SMN の広範囲のエリアに接続されています。 以前の調査では、それらが DAN のコア領域 (左 AIP、右 7PC、左 7Am、両側 PFt、左 FEF、両側 6a、右 6v、および右 FST)29,52、VAN (左 43、左 FOP4、右) であることが示されました。 46、右6r、右PF、左PFop、左SCEF、右5mv）29,52、FPN（左p9-46v、右IFSa）29,53。 さらに、感覚運動経路に関与するハブ領域（右 VIP、右 FST、左 7Am、左 FEF）54 も視覚連合皮質と接続されており、VIS と SMN、DAN、および VAN の間のコネクターとして機能します。 一次視覚野、視覚連合野、および高次の感覚運動野に沿った情報の流れは、すべて VIS および SMN の一部と密に接続されている 4 つの後頭ハブ (クラスター II)、左 VMV1、右 V4、および両側 V3A によって行われます。ダンとヴァン。 これは、視覚系と SMN 領域の前頭眼野、DAN 領域上部頭頂皮質、VAN 領域頭頂蓋蓋および前島の両方との密接な関係の報告によって裏付けられており、また、視覚系におけるそれらの相同領域の役割とも一致しています。ヒト以外の霊長類の大脳皮質54。 残りの 10 個のハブ (クラスター III) はすべて正規の DMN 領域にあります56。 そのうちの 1 つである左側の 8Av ハブは、DMN および外側前頭前部 FPN 領域の両方と堅牢に接続されており、DMN と FPN の間のコネクターとして機能します。 これは、後部中前頭回に位置する制御デフォルトコネクタの最近の発見によって裏付けられ、また、後部中前頭回がDMNのサブネットワークと接続されている平行相互嵌合サブネットワークの仮説57のケースでもある可能性があります。 FPN の地域。 この観察は、DMN が他のネットワークと逆相関するという従来の仮定に重要な補完的な解釈を提供します56。 DMN と他のネットワーク間の通信が自閉症スペクトラム障害 59 などの精神神経障害 58 に特に関連していることを考慮すると、左 8Av ハブが治療介入の有望な標的領域である可能性があると推測しました。

我々は、これらの堅牢な脳ハブが、神経ペプチドシグナル伝達経路が最も豊富に含まれる遺伝子によって支配される、時空間的に特徴的なトランスクリプトームパターンを有することを実証した。 神経ペプチドはヒトの中枢神経系に広く分布する主要な種類の間接神経伝達物質であるため 45、ハブ領域の緻密で柔軟な機能的接続を維持する効率的なシナプス信号伝達には、堅牢な神経ペプチドシグナル伝達経路が不可欠です。 これは、ハブ領域と非ハブ領域の間の神経伝達物質受容体および輸送体の密度の違いに関する我々の観察によっても裏付けられています。 さらに、ハブ領域は、非ハブ領域と比較して、主要な神経代謝経路の転写レベルが高くなります。 ハブ領域における大規模なシナプス活動には高い材料費と代謝コストが必要となるため、これは合理的であり、これはハブ領域におけるより多くの血液供給とより高い酸化的リン酸化および好気性解糖レベルの観察と一致しています。 これは、FCS と血液供給の間の密接な関係に関する以前の観察とも一致しています 1,49。

我々は、コネクトームハブが非ハブとは対照的に、重要な神経発達プロセスの時空間的に特徴的なトランスクリプトームパターンを保有していることを発見した。 具体的には、コネクトームハブは、小児期、青年期、および成人期の間、樹状突起およびシナプスの発達についてはより高い転写レベルを有し、軸索の発達および髄鞘形成についてはより低い転写レベルを有する。 これらの所見は、一次体性感覚、聴覚、および視覚（V1/V2）皮質よりもシナプス密度が高いが髄鞘形成が低い前頭前野の以前の観察と一致します43,44。 ハブ領域での樹状突起とシナプス発達のためのより高い転写レベルは、環境の要求に基づいて選択的に除去され、完全成熟する前に徐々に安定化するシナプスの過剰生産に必要であり、これが多様なニューロン接続を形成する主要なメカニズムとして提案されています60。遺伝的決定を超えています60。 軸索の発達とミエリン形成の転写レベルが低いと、ハブ領域のミエリン形成期間が延長され、これが成熟期の遅延の特徴となります61。 ヒトの前頭前野および外側頭頂皮質における解剖学的成熟の顕著な遅延は、人類の発達62,63と霊長類の進化61の両方で頻繁に観察されており、これにより、私たちの複雑な63および種固有の61認知能力に寄与する多様な神経回路を確立するための社会学習の機会が増加します。 。 また、胎児期中期から乳児期初期にかけて、ハブ領域におけるニューロン移動の転写レベルがより高いことも観察されました。 これは、ヒトの前頭葉において出生後数ヶ月間持続する若いニューロンの大規模な移動に関する報告と一致しています64。 一方、有糸分裂後ニューロンの移動と最終的な層の位置決めは共通の転写因子によって制御されており 65 、このことはハブ領域におけるニューロンの移動の転写レベルが高いほど、より複雑な層間接続の構築が促進されることを示唆している。 重要な神経発達プロセスのこれらのミクロスケールの分岐は、ハブ領域におけるより複雑なマクロスケールの構造的接続プロファイルをもたらす可能性があります。

人間の神経発達は複雑で長期にわたるプロセスであり、その過程で人間の脳のトランスクリプトームには正確な時空間制御が必要です 38。 したがって、私たちの複雑な認知能力に寄与することに加えて、ハブ領域と非ハブ領域の間の神経発達のトランスクリプトームパターンの時空間的な違いも、脳コネクトームの精神神経障害に対する感受性を高める可能性があります61,63。このトランスクリプトーム パターンは、脳の解剖学的トポグラフィーや機能活性化に長期的な影響を与える可能性があります。 これは、いくつかの精神疾患が上位 150 の主要な遺伝子に関連する最も重大な疾患であるという結果と一致しており、ハブ領域と非ハブ領域の間の精神神経疾患における皮質厚さ萎縮に対する感受性の違いについての我々の観察によっても裏付けられています。 これは、複雑なトランスクリプトーム パターン、多様な神経回路、解剖学的トポグラフィー、コネクトーム ハブの機能活性化を明らかにすることで、自閉症スペクトラム障害 38,59 や統合失調症 5,38,61 などの神経発達障害の根底にある病態生理学的メカニズムを理解するための重要かつ有望な道筋が提供されることを意味します。 63.

注目すべきことに、我々は、線形相関 24、線形回帰 25、部分最小二乗法 26 などの線形演算ではなく、非線形数学演算を実装した機械学習アプローチを使用して、トランスクリプトームとコネクトームの関連分析を実施しました。 トランスクリプトームとコネクトームの空間的関連の観察は、線形回帰 66 および線形相関 67 を通じて偽陽性率が高く、部分最小二乗法 68 を通じてデータセットの第 1 主成分軸に向かって大きくシフトする可能性があると主張されています。 これらの研究は、線形数学的演算による以前のトランスクリプトームとコネクトームの関連結果には、イオンチャネルが豊富な遺伝子など、コネクトーム測定とは独立した高い偽陽性観察が含まれている可能性があることを示唆しています24、25、26。 対照的に、さまざまな機械学習モデル間およびさまざまな GO エンリッチメント分析ツール間での高い再現性と、AHBA と BrainSpan Atlas からの収束結果により、私たちの発見が偽陽性の観察である可能性は非常に低くなりました。

本研究の一部の結果は、方法論上の問題があるため、慎重に解釈する必要があります。 まず、機能的コネクトーム上の生理学的アーチファクトを最小限に抑えることが非常に期待できるため、グローバル信号回帰を伴う前処理された rsfMRI データを使用して、堅牢なコネクトーム ハブを特定しました 69。 検証分析により、全体的な信号回帰なしで特定されたハブ分布は、進行中のニューロン活動によるものではなく、生理学的アーチファクトに由来する可能性が高いことが実証されました（補足注2および補足図10）。 次に、結果を既存のボクセルベースのレポート 7,8,14,15,16,17,18,19 と直接比較し、空間的焦点 (ボクセルなど) を識別する感度を高めるために、ボクセルベースのコネクトーム解析を実施しました。 -サイズ）ハブ70。 ハブの位置特定に対する区画ベース 70 およびサーフェス ベース 71 の解析の影響は、将来の研究で解決される必要があります。 第三に、AHBA データセットには部分的なヒト遺伝子のみが含まれており、その約半分がデータ前処理で除外されており 34、これがデータ駆動型分析で不完全な観察を引き起こした可能性があります。 最後に、我々のトランスクリプトーム シグネチャの結果は、コネクトーム ハブとトランスクリプトーム パターンの間の関連性のみを取り上げており、それらの間の因果関係は調査していません。 この関連性の根底にあるより詳細なメカニズムを探求することは魅力的であり、将来の研究ではヒト以外の霊長類の脳にも実用化できるかもしれない。

私たちは、公共データ共有プラットフォームおよび社内コホートから大規模サンプル rsfMRI データセット (N = 7202) を収集しました。このデータセットは、アジア、ヨーロッパ、北米、オーストラリアの 73 コホートで構成されています。 各コホートのデータは、参加者の書面によるインフォームドコンセントと、それぞれの地域の治験審査委員会の承認を得て収集されました。

まず、神経放射線科医および臨床神経科医の支援を受けて、参加者全員のT1強調構造MRIデータをレビューし、特定可能な病変や構造異常（例、局所萎縮や後頭蓋窩くも膜嚢胞）がないことを確認しました。 残りの参加者のすべての rsfMRI データは、均一なパイプラインを備えた SPM12 v6470 および GRETNA72 v2.0.0 を使用して定期的に前処理されました。 各個人について、磁場の安定化と参加者のスキャナーへの適応のために、最初の 10 秒のボリュームを破棄しました。 次に、各ボリューム内でスライス タイミングが修正されました。 頭の動きを補正するために、すべてのボリュームが平均画像に合わせて再調整されました。 重大な頭部の動き（任意の方向への 3 mm を超える移動または 3° を超える回転）を伴う参加者は、その後の分析から除外されました。 次に、SPM12 が提供する EPI テンプレートを使用して、すべてのボリュームをモントリオール神経研究所 (MNI) の 3 mm 等方性空間に正規化しました。 正規化されたボリュームは、半値全幅 6 mm のガウス カーネルを使用して空間的に平滑化されました。 その後、各ボクセルの時系列に対して、線形トレンドの除去、迷惑信号回帰 (24 の頭部運動パラメーター、白質、脳脊髄液、および全体的な脳信号)、および時間バンドパス フィルター処理 (0.01 ～ 0.1 Hz) の手順が実行されました。 。 最後に、ヘッド モーションの影響を最小限に抑えるためにスクラブが実行されました 73。 具体的には、フレーム方向の変位が 0.5 mm を超えるボリュームと、その隣接ボリューム (後方 1 つと前方 2 つ) が線形補間データに置き換えられました。 25% を超える補間ボリュームを持つ参加者を除外しました。 特に、ヒューマン コネクトーム プロジェクト コホートでは、マルチバンド取得によりスライス タイミングが修正されませんでした 74。 複数の rsfMRI スキャンを行った参加者については、そのうちの 1 つだけを使用しました。 発育と老化が結果に及ぼす潜在的な影響を軽減するために、分析対象を 18 ～ 36 歳の健康な若年成人に限定しました。 十分な統計検出力を確保するために、品質管理に合格した参加者が 10 人未満だったために 12 個のコホートが除外されました。 これらの厳格な品質管理の後、61 の独立したコホートからの 5,212 人の健康な若年成人 (男性 2,377 人) の前処理済み rsfMRI データを最終分析に含めました。 各コホートのサンプルサイズと年齢範囲を図 8 にまとめました。補足データ 8 は、個々のコホートに関する詳細情報を提供します。

黒い縦線は中央値を表します。 徐々に狭くなるボックスの左端と右端は、下と上の 4 分の 1、8 分の 1、16 分の 1 など、M/F の男性/女性を示しています。

各個人について、事前定義された灰白質マスク (47,619 ボクセル) 内のボクセルのすべてのペアの前処理された rsfMRI 時系列間のピアソン相関係数を計算することにより、ボクセルごとの関数コネクトーム行列を構築しました。 灰白質マスクは、7 つの大規模な皮質ネットワーク 29 と皮質下ネットワーク 30 に分割されました。 小脳は、ほとんどのコホートでの rsfMRI スキャン中のカバー範囲がほとんど不完全だったため、含まれていませんでした。 神経生物学的に曖昧な解釈のため、負の機能的つながりは分析から除外されました75。 信号ノイズのバイアスをさらに低減し、同時に近くのボクセル間で信号を共有する可能性の影響を回避するために、弱い接続 (ピアソンの r < 0.1) と 20 mm 以内で終了する接続の両方をゼロに設定しました76。 0.05 と 0.2 を使用して弱い接続のしきい値を検証しました (補足図 2 と 3)。 各ボクセルについて、特定のボクセルと他のすべてのボクセルの間の接続重みの合計として FCS を計算しました。 さらに、この結果として得られた FCS マップを、ボクセル全体の平均値と標準偏差に関して正規化しました 7。

各コホートについて、年齢と性別の影響を軽減するために、これらの正規化された FCS マップに対して一般線形モデルを実行しました。 ボクセルごとに、次のように一般的な線形モデルを構築しました。

FCSi、Agei、Sexi、εi はそれぞれ i 番目の個体の FCS、年齢、性別、残差を示します。 MeanAge は、そのコホートの平均年齢を示します。 β0 は、そのコホートの平均 FCS を示します。 一般的な線形モデルは、各コホートの平均 FCS マップとそれに対応する分散マップをエクスポートしました。

61 コホートの平均および分散 FCS マップは、機能的コホート間のコホート間の不均一性に対処するために、変量効果メタ分析モデル 51 に提出されました。 変量効果メタ分析の短い概要を次のセクションに示します。 詳細な計算手順は書籍に記載されています51。 これにより、一貫した FCS パターン (図 1a) とそれに対応する SE マップ (図 1b) が得られました。 Z 値を使用して各ボクセルの FCS を脳全体の平均 (つまりゼロ) と比較し、コーエンの d メトリクスを使用して効果サイズを推定しました 51。

k はメタ分析のコホートの数です。

以前の神経画像メタ分析研究 77 に沿って、我々は 10,000 回の片側ノンパラメトリック順列テスト 28 を実行して、観測された Z 値に ap 値を割り当てました。 反復ごとに、コホートの平均 FCS マップ間の空間的対応をランダム化した後 (コホートの平均 FCS マップとその分散マップ間の空間的対応は変更されませんでした)、各ボクセルの変量効果メタ分析の計算手順を繰り返しました。そして、すべてのボクセルの最大 Z 値を抽出してヌル分布を構築しました。 観察された Z 値をヌル分布と比較することによって、p 値が各ボクセルに割り当てられました。 統計的有意水準が 0.05 未満の場合、この p 値はボンフェローニの閾値を厳密に追跡します 28。

最後に、機能的コネクトームハブを、p値が0.001未満でクラスターサイズが200 mm 3を超える脳領域として定義しました（図1c）。 p 値とクラスター サイズのしきい値は、活性化尤度推定アルゴリズムと同様でした 77。 Connectome Workbench v1.4.2 の wb_command -volume-extrema コマンドを使用して、各脳クラスター内の 15 mm を超えて終了する各ローカル ピーク Z 値の MNI 座標を抽出しました。

各ボクセルについて、Mi、SDi、Ni はそれぞれ平均値と標準分割値、および i 番目のコホートの参加者数を示します。 i 番目のコホートに割り当てられた元の重みは、その分散の逆数です。

コホート平均間の不均一性は次のように計算されました。

Q の期待値は自由度です。

ここで、k はメタ分析のコホートの数です。 したがって、コーホート平均分布の推定分散は次のように計算されました。

コホート間の不均一性を反映する全体の変動の割合は次のように計算されました。

i 番目のコホートに割り当てられた重みは次のように更新されました。

変量効果メタ分析の結果は次のように計算されました。

M* の分散は次のように推定されました。

M* の標準誤差は次のように計算されました。

この変量効果メタ分析モデルは、平均値 M*、それに対応する標準誤差値 SEM*、および不均一性スコア I2 をエクスポートしました。

各ハブ シード領域をハブ ピークを中心とする半径 6 mm の球としてモデル化し、シード領域の前処理された rsfMRI 時系列とすべての灰白質ボクセルの時系列の間のピアソン相関係数を計算しました。 シード領域の時系列は、シード球内のすべての灰白質ボクセルの時系列を平均することによって計算されました。 これらの相関係数は、正規性を保つためにさらにフィッシャーの z に変換されました。

各コホートについて、年齢と性別の影響を軽減するために、これらのフィッシャーの Z 値マップに対して一般線形モデルを実行しました。 ボクセルごとに、次のように一般的な線形モデルを構築しました。

Fisher's zi、Agei、Sexi、εi はそれぞれ i 番目の個体のフィッシャーの z、年齢、性別、残差を示します。 MeanAge は、そのコホートの平均年齢を示します。 β0 は、そのコホートの平均フィッシャー z 値を示します。 一般線形モデルは、各コホートの平均フィッシャーの Z 値マップとそれに対応する分散マップをエクスポートしました。

61 コホートの平均および分散フィッシャー z 値マップは、コホート間の機能的接続の不均一性に対処するために変量効果メタ分析モデル 51 に提出され、その結果、堅牢なフィッシャー z パターンとそれに対応する SE マップが得られました。 Z 値を使用して各ボクセルのフィッシャーの Z 値をゼロと比較し、コーエンの d メトリックを使用して効果サイズを推定しました51。

k はメタ分析のコホートの数です。

観測された Z 値に p 値を割り当てるために、10,000 回の片側ノンパラメトリック順列テスト 28 を実行しました。 反復ごとに、コホートの平均フィッシャー Z 値マップ間の空間的対応をランダム化した後 (コホートの平均フィッシャー Z 値マップとその分散マップ間の空間的対応は変更されませんでした)、変量効果メタの計算手順を繰り返しました。各ボクセルを分析し、すべてのボクセルの最大 Z 値を抽出してヌル分布を構築しました。 次に、観測された Z 値をヌル分布と比較することによって、各ボクセルに p 値を割り当てました。

最後に、最も一貫した機能的接続マップを、p 値が 0.001 未満でクラスター サイズが 200 mm3 を超える脳領域として定義しました (図 3)。 左側の 8Av ハブの接続マップを説明するために、その対側領域を右側の 8Av 領域の接続マップにもマッピングしました (補足図 5)。

ネットワーク サイズの影響に対処するために、まず各ハブの最も一貫した機能接続マップを上記の 8 つの脳ネットワークに分割し、ハブの機能接続プロファイルを、それに接続されている 8 つのネットワークそれぞれのボクセルのパーセンテージとして表しました。 したがって、ハブに接続された 8 つのネットワークそれぞれのボクセルの割合を各列が表す 8×35 の接続性行列が得られました (図 4a)。 次に、8×35の接続性マトリックスを階層的クラスタリングモデルに適用して、これらの機能的接続性プロファイルの類似性を示す凝集階層クラスターツリー（図4a）を取得しました。 MATLAB R2013a のリンケージ関数をデフォルトのパラメーターで使用して、階層的クラスタリング モデルを実装しました。

XGBoost33 と SVM に基づいて機械学習分類器をトレーニングし、前処理された AHBA データセットのトランスクリプトーム特徴を使用してコネクトーム ハブと非ハブを区別しました (図 5)。 元の AHBA データセットは、6 人の定型発達成人ドナーから採取された 3,702 個の空間的に異なる脳サンプルにおける 20,000 個を超える遺伝子のマイクロアレイ発現データで構成されています 78。 6 人のドナーのうち 2 人だけが両半球からサンプリングされ、残りの 4 人は左半球のみからサンプリングされました。 元の AHBA データセットでは統計的に有意な半球の違いが特定されなかったため 78、以前の研究 34 では、1,285 個の左皮質サンプルからの 10,027 個の遺伝子のトランスクリプトーム データを含む、公的に利用可能な前処理された AHBA データセットが提供されました。 この研究で行われた前処理ステップ 34 には、主にプローブから遺伝子への再アノテーション、強度に基づくデータ フィルタリング、プローブの選択、個人差の考慮、および遺伝子フィルタリングが含まれます。 1,285個のサンプルのうち、MNI座標と図1cのハブ識別マップに従って、382個がハブサンプルとして識別され、776個が非ハブサンプルとして識別されました。 残りの 127 個のサンプルは、灰白質マスクの外にあったため、分析には含まれませんでした。 私たちの分析に使用された脳サンプルは補足データ 9 にリストされています。

私たちは、最先端のリソース効率と多くの機械学習の課題において優れたパフォーマンスを備えたスケーラブルなツリー ブースティング システムである XGBoost に基づく教師あり機械学習分類器を構築し、10,027 個の遺伝子のトランスクリプトーム データを使用してハブ サンプルと非ハブ サンプルを区別しました。前処理された AHBA データセットから。 最適な分類器がどのタイプのサンプルに対しても偏りがないことを保証するために、分類器トレーニング手順で同量の正のサンプル (ハブ サンプル) と負のサンプル (非ハブ サンプル) を使用しました。 時間の複雑さと予測精度のバランスをとるために、ランダムに選択された 300 個のハブ サンプルとランダムに選択された 300 個の非ハブ サンプルを使用して分類器をトレーニングし、残りの 82 個のハブ サンプルと 476 個の非ハブ サンプルを使用してテストしました (図 5a)。 最適な予測モデルに対する各遺伝子の寄与は、分類器のトレーニング後に決定されました。 以前の経験 79 に基づいて、モデル トレーニングの最適な反復回数を特定するために 30 倍の相互検証手順を実行しました。 XGBoost 分類器の感度、特異度、精度率、および分類結果に対する各遺伝子の寄与は、トレーニング サンプルのランダム選択、相互検証、分類器のトレーニングとテストの手順を 1000 回繰り返すことによって安定して推定されました。 R 4.0.2 の XGBoost パッケージ 33 v1.2.0.1 を使用して XGBoost を実装しました。パラメーターは nrounds = 1500、early_stopping_rounds = 50、eta = 0.05、objective = "binary:logistic" です。

主に寄与する主要な遺伝子に関連するXGBoostモデルの潜在的なバイアスを排除するために、SVMに基づく別の機械学習モデルを使用して分類結果を再現しました（図5e）。 10,027 個の遺伝子のトランスクリプトーム特徴をすべて使用する代わりに、XGBoost 分類器に最も大きく寄与する遺伝子のみを使用して SVM 分類器をトレーニングしました。 分類結果に最も大きく寄与する主要な遺伝子が XGBoost モデルから独立している場合、SVM 分類器は、分類結果への寄与が無視できるほどの重複遺伝子が除外されるため、XGBoost 分類器と同等以上の精度率を達成します。 XGBoost モデルに従って、分類器トレーニング手順でハブ サンプルと非ハブ サンプルを同量使用しました。 最も簡単な分類タスクでは、SVM 分類器は、XGBoost 分類器によって正しく分類される率が最も高く、382 個のハブ サンプルすべてを 382 個の非ハブ サンプルから区別するようにトレーニングされました。 最も困難な分類タスクでは、SVM 分類器は、XGBoost 分類器によって正しく分類される割合が最も低く、382 個のハブ サンプルすべてを 382 個の非ハブ サンプルから区別するようにトレーニングされました。 時間の複雑さと予測精度のバランスを取るために、382 倍の相互検証手順を実行して、最適な SVM 分類器を取得しました。 Python 3.8.3 の scikit-learn package80 v0.23.2 の svm 関数をデフォルトのパラメーターで使用して、SVM を実装しました。

トランスクリプトーム データとハブの位置特定に固有の空間的自己相関の潜在的な影響を排除するために、生成モデルを使用して補正された空間的自己相関を備えたサロゲート ハブ識別を使用して、上記の XGBoost および SVM 分類器のトレーニングとテスト手順を繰り返しました 81。 補足の図8aに示すように、最初に、図1cのハブ識別マップに対応する閾値なしのZ値マップに基づく生成モデル81を使用して空間的自己相関が補正された代理Z値マップを構築しました。 次に、灰白質マスク内の 1158 個の AHBA 脳サンプルについて、最高のサロゲート Z 値を持つ 382 個のサンプルをハブ サンプルとして割り当て、最低のサロゲート Z 値を持つ 776 個のサンプルを非ハブ サンプルとして割り当てました。 XGBoost 分類器の場合、前処理された AHBA データセットからの 10,027 個の遺伝子のトランスクリプトーム データを使用して、ランダムに選択された 300 個のサロゲート ハブ サンプルと 300 個のランダムに選択されたサロゲート非ハブ サンプルで分類器をトレーニングし、残りの 82 個のサロゲート ハブ サンプルと 476 個のサロゲート非ハブ サンプルでテストしました。 -ハブサンプル。 モデル トレーニングの最適な反復数を特定するために、30 倍の相互検証手順を実行しました。 R 4.0.2 の XGBoost パッケージ 33 v1.2.0.1 を使用して XGBoost を実装しました。パラメータは nrounds = 1,500、early_stopping_rounds = 50、eta = 0.05、objective = "binary:logistic" です。 SVM 分類器については、補足データ 1 にリストされている上位 150 遺伝子のトランスクリプトーム データを使用して、382 個のサロゲート ハブ サンプルすべてを、ランダムに選択された 382 個のサロゲート非ハブ サンプルから区別するための 382 分割交差検証手順を通じて教師あり SVM 分類器を構築しました。 Python 3.8.3 の scikit-learn package80 v0.23.2 の svm 関数をデフォルトのパラメーターで使用して、SVM を実装しました。 最後に、サロゲート ハブ識別子の生成、XGBoost 分類器のトレーニングとテスト設定、および SVM 分類器のトレーニング手順を 1000 回繰り返しました。

分類結果に主に寄与した上位 150 の主要な遺伝子 (補足データ 1) は、GOrilla35 および DAVID36,37 v6.8 を使用した GO エンリッチメント分析に提出されました。 GOrilla を使用して 2 つの GO エンリッチメント分析を実施しました。 最初の分析では、150 の主要な遺伝子をターゲット リストとして使用し、10,027 個の遺伝子すべてをバックグラウンド リストとして使用しました。 2 番目の分析では、XGBoost 分類器への寄与に従ってランク付けされた 10,027 個の遺伝子が使用されました。 注目すべきことに、生物学的プロセス、分子機能、細胞成分という 3 つのオントロジー カテゴリすべてに対して GO エンリッチメント分析を実行しました。 ただし、重要な GO 項が得られたのは生物学的プロセスの分析のみでした。 DAVID を使用して、150 個の主要な遺伝子をターゲット リストとして、10,027 個のすべての遺伝子をバックグラウンド リストとして使用し、生物学的プロセスの GO エンリッチメント分析を繰り返しました。 さらに、DAVID を使用して、150 個の主要な遺伝子をターゲットリストとして、10,027 個すべての遺伝子をバックグラウンドリストとして、疾患関連性に関する GO エンリッチメント分析も実行しました。

GO 濃縮分析の結果に基づいて、コネクトーム ハブと非ハブ間の主要な神経発達プロセス 38 (補足データ 6) および主要な神経代謝経路 39 (酸化的リン酸化 40 および好気性解糖 41、補足データ 7) に関与する遺伝子セットの転写レベルの違いをテストしました。 -サイドウィルコクソン順位和検定。 以前の研究 38,41 に沿って、各遺伝子セットの転写レベルの第 1 主成分を使用してプロットし、統計分析を実行しました (図 6a)。 説明の目的で、すべての脳サンプルにわたる各遺伝子セットの転写レベルの第一主成分を、その最小値と最大値に関して 0 ～ 1 の範囲に正規化しました。

発生の詳細を調査するために、BrainSpan Atlas42を使用して、それぞれハブ領域と非ハブ領域における上記の遺伝子セット（補足データ6および7）の転写レベルの発生軌跡を検査しました。 正規化された BrainSpan Atlas は、受胎後 8 週間から生後 40 年までの年齢の 42 人のドナーからの 524 個の脳サンプルを使用して生成されました。これには、人間の脳の 11 の新皮質領域と追加の 5 つの領域からの 52,376 個の遺伝子のトランスクリプトーム データが含まれます。 私たちの分析で使用した脳領域は補足データ10にリストされています。先行研究と同様に、各遺伝子セットの転写レベルの第1主成分をlog2[受胎後日数]に対して平滑化することにより、局所加重回帰を使用して発達の軌跡をプロットしました38（図） .6b）。 ほとんどの発達期では、特定の年齢でのハブ脳サンプルは 5 つ以下、非ハブ脳サンプルは 10 つしかありません（補足図 11）。 このように単純なサイズが小さいため、特定の年齢におけるハブ領域と非ハブ領域間の転写レベルの差の統計的有意水準を決定することは事実上不可能になります。 ハブ領域と非ハブ領域間の発達軌跡の差の大きさを、特定の年齢における脳領域全体の転写レベルの絶対偏差の中央値と比較しました（図6c）。 絶対偏差の中央値を超える発達軌跡の差の大きさは、ハブ領域と非ハブ領域の間の転写レベルの差が、特定の年齢で予想されるよりも大きくなる傾向を示しています。 注目すべきことに、新皮質と比較した明らかなトランスクリプトームの違いを考慮して、線条体、視床正中核、および小脳皮質を発生軌跡解析から除外したが、転写レベルの発生軌跡が大脳皮質の発生軌跡とより類似している扁桃体および海馬は除外しなかった。他の皮質下構造よりも新皮質38。 新皮質領域のみを使用した分析でも同様の結果が明らかになりました（補足図9）。

我々は、機能的コネクトームハブの根底にある上記で特定されたトランスクリプトームパターンの神経関連性を、神経伝達物質46、皮質線維長47、脳代謝48、精神神経疾患50における皮質厚さ萎縮の確立された神経画像化パターンと比較して文脈化することにより評価した。

JuSpace ツールボックス 46 は、MNI ボリューム空間における 15 個の神経伝達物質受容体および輸送体の密度マップを提供しました。 15の密度マップのそれぞれについて、片側Wilcoxon順位和検定を通じてハブボクセルと非ハブボクセル間の密度の差をテストしました（図7a）。 説明の目的で、ボクセル全体の中央値および絶対偏差の中央値に関して密度値を正規化しました。

皮質線維長プロファイリング データセット 47 は、標準的な脳表面空間の異なる長さのビンにわたる線維数データを提供しました。 図1cで特定されたハブ分布マスクをMNIボリューム空間からデータセット47によって提供される標準的な脳表面空間にリサンプリングし、片側ウィルコクソンランクを通じて各長さビンのハブ頂点と非ハブ頂点間の繊維数の違いをテストしました。合計テスト (図 7b)。 説明の目的で、ボクセル全体の平均および標準偏差に関して線維数の値を正規化しました。

陽電子放射断層撮影研究によって提供された脳代謝データセット 48 は、標準的な脳表面空間の 82 のブロードマン野と、MNI ボリューム空間の 7 つの皮質下構造に割り当てられました。 まず、図1cで特定されたハブ分布マスクをMNIボリューム空間からデータセット48によって提供される標準脳表面空間にリサンプリングし、ハブ分布マスク内の頂点が50％を超えるブロードマン領域をハブ領域として特定しました。 次に、ハブ分布マスク内のボクセルが 50% を超える皮質下構造をハブ領域として特定しました。 その後、片側ウィルコクソン法による血液供給（脳血流）、酸化的リン酸化（脳の酸素代謝速度）、好気性解糖（解糖指数）の代謝測定におけるハブ領域と非ハブ領域の違いを調べました。順位和検定 (図 7c)。

精神神経疾患における皮質厚さの萎縮のコーエンの d 値は、標準的な脳表層空間の 68 の皮質領域に割り当てられました。 まず、図1cのコネクトームハブの閾値なしのコーエンdマップをMNIボリューム空間からデータセット50によって提供される標準脳表面空間にリサンプリングし、頂点全体のコーエンd値を平均することによって68の皮質領域のそれぞれのコーエンd値を計算しました。各皮質領域内で。 次に、8つの障害のそれぞれについて、コネクトームハブのコーエンのd値と68の皮質領域にわたる皮質厚さ萎縮のコーエンのd値との間のピアソンの相関係数を計算しました（図7d）。 私たちの結果に対する発達の潜在的な影響を軽減するために、注意欠陥多動性障害、双極性障害、大うつ病性障害、および強迫性障害に対する成人の皮質厚さ萎縮データを使用しました。

MATLAB R2013a を使用して統計解析を実行しました。 図1および2の脳クラスターの統計的有意性。 1cおよび3および補足図。 2c、3c、5、および 10a は、観察された Z 値を、前述の 10,000 回の片側ノンパラメトリック順列テストによって構築された対応するヌル分布と比較することによって決定されました。 図3および図4の片側Wilcoxon順位和検定の統計的有意性を判定するには、次のようにします。 図6a、7a〜cおよび補足図10eを参照して、生成モデル81を使用して補正された空間的自己相関を備えた1000のサロゲートハブ識別マップを構築し、これらのサロゲートハブ識別マップを使用してランク合計統計の計算を繰り返してヌル分布を構築しました。 次に、これらの順位合計統計の p 値は、観測値と対応する帰無分布を比較することによって決定され、ボンフェローニ補正されました。 図２〜図５の代理ハブ識別マップ。 図 6a および 7a ～ c​​ は、図 1c のハブ識別マップに基づいて作成されました。 補足図10eの代理ハブ識別マップは、補足図10aのハブ識別マップに基づいて構築されました。 図 7d のピアソンの相関係数の統計的有意性を判断するために、生成モデル 81 を使用して補正された空間的自己相関を使用して、図 1c の閾値なしのコーエンの d マップの 1000 の代理マップを構築し、これらの代理のコーエンの d を使用してピアソンの相関係数の計算を繰り返しました。マップしてヌル分布を構築します。 次に、これらのピアソン相関係数の p 値は、観測値を対応するヌル分布と比較することによって決定されました。

研究デザインの詳細については、この記事にリンクされている Nature Research レポートの概要をご覧ください。

補足データ 8 にリストされている最初の 60 コホートの MRI データは、International Neuroimaging Data-sharing Initiative (http://fcon_1000.projects.nitrc.org)、Brain Genomics Superstruct Project82 (https://doi.org/) で入手できます。 10.7910/DVN/25833)、ヒューマン コネクトーム プロジェクト (https://www.humanconnectome.org)、MPI-Leipzig Mind-Brain-Body プロジェクト (https://openneuro.org/datasets/ds000221)、および Age-ility プロジェクト(https://www.nitrc.org/projects/age-ility)。 PKU コホートの MRI データは、報告機関によって積極的に使用されており、合理的な要求に応じて責任著者から入手可能になります。 前処理された AHBA データセットは https://doi.org/10.6084/m9.figshare.6852911 で入手できます。 正規化された BrainSpan Atlas データセットは、http://brainspan.org/static/download.html で入手できます。 JuSpace ツールボックス 46 によって提供される神経伝達物質受容体およびトランスポーターの密度マップは、https://github.com/juryxy/JuSpace で入手できます。 繊維長プロファイリング データセット 47 は、https://balsa.wustl.edu/study/1K3l で入手できます。 ENIGMA Toolbox50 によって提供される皮質厚さ萎縮データセットは、https://github.com/MICA-MNI/ENIGMA で入手できます。 すべての図パネルを再現するための数値ソース データは、https://doi.org/10.6084/m9.figshare.21194128 で入手できます。

この原稿の結果と視覚化を再現するコードは Zenodo83 で入手できます。 この原稿で使用されているソフトウェア パッケージには、MATLAB R2013a (https://www.mathworks.com/products/matlab.html)、SPM12 v6470 (https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/) が含まれます。 spm12)、GRETNA72 v2.0.0 (https://www.nitrc.org/projects/gretna)、Connectome Workbench v1.4.2 (https://www.humanconnectome.org/software/connectome-workbench)、cifti-matlab v2 (https://github.com/Washington-University/cifti-matlab)、R 4.0.2 (https://www.r-project.org)、XGBoost package33 v1.2.0.1 (https://cran. r-project.org/web/packages/xgboost)、Python 3.8.3 (https://www.python.org)、および scikit-learn package80 v0.23.2 (https://scikit-learn.org)。 この原稿で使用されているオンライン分析ツールには、GOrilla35 (http://cbl-gorilla.cs.technion.ac.il) および DAVID36,37 v6.8 (https://david.ncifcrf.gov) が含まれます。

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博士たちに感謝します。 Huali Wang と Xiaodan Chen は PKU コホートのデータ収集と Dr. Qiushi Wang と Nan Zhang には、MRI データの品質管理に関する貴重なアドバイスをいただきました。 この研究は、中国国立自然科学財団 [YH への 82021004、31830034、および 81620108016、MX への 82071998 および 81671767、XL への 81971690、TZ への 81801783]、長江奨学金教授賞 [YH への T2015027]、国家によって支援されました。主要な研究および開発プロジェクト [2018YFA0701402 to YH]、Beijing Nova Program [Z191100001119023 to MX]、中央大学向け基礎研究資金 [2020NTST29 to MX]。

中国北京師範大学認知神経科学学習国家重点研究所

Zhilei Xu、Mingrui Xia、Xindi Wang、Tengda Zhao、Yong He

中国、北京、北京師範大学、北京脳イメージングおよびコネクトミクス重点研究室

Zhilei Xu、Mingrui Xia、Xindi Wang、Tengda Zhao、Yong He

IDG/マクガバン脳研究所、北京師範大学、北京、中国

Zhilei Xu、Mingrui Xia、Xindi Wang、Tengda Zhao、Yong He

北京師範大学システム科学院（北京、中国）

廖徐紅

中国脳研究所、北京、中国

ヨン・ヘ

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概念化: ZX、YH; 方法論: ZX、YH、MX、XW、XL、TZ。 調査：ZX。 ビジュアライゼーション: ZX; 監修：YH 執筆 - 原案: ZX、YH。 執筆 - レビューおよび編集: YH、ZX、MX、XL、TZ、XW

ヨンヘさんへの手紙。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

Communications Biology は、この研究の査読に貢献してくれた匿名の査読者に感謝します。 主な取り扱い編集者: George Inglis。 査読者レポートが利用可能です。

発行者注記 Springer Nature は、発行された地図および所属機関の管轄権の主張に関して中立を保っています。

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転載と許可

Xu、Z.、Xia、M.、Wang、X. 他。 メタコネクトーム解析は、人間の脳内の一貫性があり、再現可能で、転写に関連する機能的コネクトームハブをマッピングします。 Commun Biol 5、1056 (2022)。 https://doi.org/10.1038/s42003-022-04028-x

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受信日: 2022 年 4 月 28 日

受理日: 2022 年 9 月 23 日

公開日: 2022 年 10 月 4 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s42003-022-04028-x

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