ネットワークによる膀胱機能の標的化

May 28, 2023

Scientific Reports volume 12、記事番号: 11179 (2022) この記事を引用

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1 オルトメトリック

メトリクスの詳細

脊髄損傷（SCI）後の脊髄ネットワークの深刻な機能不全と機能的継続性の広範な喪失は、個人が調整された自発的活動を達成し、多系統の自律制御を獲得することを妨げるものではありません。 膀胱機能は、臨床的に完全なSCIの場合であっても、予備の回路を調節および強化する脊髄硬膜外刺激（scES）などのアプローチによって強化されます。 下部尿路（LUT）の活動を調節するために特別に設定された scES パラメーターが膀胱の貯留と排出の両方を改善できるかどうかは不明です。 膀胱内圧充填中に行われた機能的膀胱マッピング研究により、安定した血圧を維持しながら膀胱コンプライアンスを改善する特定の scES パラメータが特定され、運動完全性 SCI 患者 7 名での排尿の開始が可能になりました。 高解像度磁気共鳴イメージングと有限要素モデリングを使用して、膀胱機能の調節に関与する特定の神経解剖学的構造が特定され、ヒート マップとしてプロットされました。 このパイロット臨床試験のデータは、膀胱コンプライアンスを標的とした scES 神経調節が尿失禁の発生率を減らし、膀胱拡張に伴う自律神経反射異常を緩和する手段を提供することを示しています。 標的とされた scES で排尿を開始できることは、LUT 機能の自発的制御を取り戻し、自律神経機能への scES の応用と適応性を前進させるための重要なステップです。

神経因性膀胱機能不全は脊髄損傷 (SCI) 後に非常に蔓延しており 1、健康と生活の質に重大な影響を与えています 2,3。 上部運動ニューロン型損傷と一致して、排尿の自発的制御の喪失は、排尿筋の過活動および排尿筋括約筋の協働不全を伴い、排尿筋と尿道括約筋の同時収縮により膀胱圧が上昇し、膀胱の排出が不十分になります4。 罹患率と死亡率の増加に寄与する泌尿器科の主な懸念には、失禁、敗血症を引き起こす可能性のある反復的な下部尿路（LUT）感染症、慢性膀胱尿管逆流症、腎不全への進行を伴う水腎症が含まれます5,6。 さらに、第 6 胸椎 (T6) より上の SCI は心血管反射を損ない、自律神経反射異常 (通常のベースラインより 20 mmHg を超える突然の血圧上昇 7) を引き起こし、膀胱の貯留を制限します 8。 SCI後のLUT機能不全の標準的な管理には、それぞれ保管と排出のための薬理学的アプローチとカテーテル挿入アプローチの組み合わせ、または手の機能が制限されている場合の留置カテーテルの挿入が含まれます。 これらの対策は上部管の機能を維持しますが、時間の経過とともに LUT 制御とさらなる独立性を取り戻す可能性には対処しません。

SCI患者の間では、膀胱機能の回復が高い優先度として評価されています9,10。 消費者のニーズと優先事項を調査した最近の調査では、より正常な膀胱機能への復帰を促進し、生活の質に悪影響を与える二次合併症の軽減に役立つ神経調節介入を導入するという強い願望と意欲が示されています11。 集中的な活動ベースの回復トレーニングと組み合わせた腰仙骨脊髄硬膜外刺激（scES）は、損傷レベル以下で既存の脊髄回路を再結合させ、機能的および生理学的に重要な方法で損傷後の新しい回路の再編成を促進する神経調節アプローチの 1 つです12。 13、14、15、16、17。 これらの全身回路を構成する固有の機能的能力を利用して、scES は自律神経回路がかなりのレベルの機能を回復できるようにします 18、19、20、21、22、23、24、25、26、27。 我々は以前、scES を使用して、活動ベースの回復介入のみで達成される膀胱機能 21 の増加を増強するのに十分な損傷レベル未満で腰仙骨神経回路を増強できることを示しました 8,28。 消費者の需要と、損傷前の機能への復帰に重点を置いたリハビリテーション戦略のパラダイムシフトによって、正常な、あるいは部分的な LUT 機能を回復することを目的とした治療的介入が非常に必要とされています。 抗コリン療法や慢性的なカテーテル治療などの標準治療では、それぞれ中止率が高く 29、時間の経過とともに膀胱コンプライアンスが低下する可能性が高くなります（留置カテーテル） 30。 どちらのアプローチも生涯にわたるメンテナンスが必要であり、病気の再発や生活の質の低下につながる副作用があります31。 重要なことに、SCI後の自律神経調節不全に関連する心血管合併症は、膀胱機能を回復する能力を直接妨げます。 神経調節アプローチを前進させるためには、膀胱制御を改善し心血管系からの相互作用を管理するための刺激パラメータおよびプログラミング戦略およびプロトコルのさらなる開発も必要である。

scES と同様に、経皮的脊髄刺激などの他の非外科的神経調節アプローチは、脊髄の長さに沿って電極を選択して配置することで、複数のシステム (運動系と自律系) をターゲットにすることができます 32,33,34,35,36,37 、38、39。 尿力学中にT11およびL1の棘間部分に経皮刺激を適用するパイロット研究では、運動/感覚が完全なSCIから運動不完全なSCIを持つ個人における膀胱の貯留と排出の改善が示されています32,39。 経皮的磁気刺激はもう一つの非侵襲的アプローチであり、これを胸腰椎に16週間適用したところ、運動完全SCI40の5人の被験者において、排尿後の残存量が大幅に減少し、自発的排尿が可能となり、毎日の自己導尿の必要性が減少した。 一般に、経皮刺激は、デバイスの移植が将来の選択肢となる場合や、さまざまな自律機能に最適な脊椎の位置をテストして決定する場合、脊髄刺激に反応する個人を特定するのにも効果的である可能性があります。 臨床的な観点からは、刺激から恩恵を受ける可能性のある個人を特定すること、および刺激パラダイムの最適化と長期調整に関する明確なガイドラインとプロトコルを確立することが、技術を進歩させる上で重要な領域であると認識されています41。 現在のパイロット試験では、最初の個人コホート (n = 7) を対象とした scES マッピング研究を通じて、膀胱拡張に対する LUT 機能と血圧反応が検査されました。 scES膀胱マッピングを通じて同定された、適切に選択された刺激パラメータは、尿失禁の維持と排尿の開始の両方に重要な局所脊髄反射を調節することが判明した。 参加者全体の腰仙骨の拡大と円錐先端の位置に関する脊柱の固有の解剖学的多様性をよりよく理解するために、各参加者の再構築された 3D 脊髄上の重複する 5-6-5 パドルアレイのマッピングも実行されました。 有限要素モデリングを実施して、特定の膀胱コホートによって生成される電流密度と分布パターンを定量化し、膀胱の貯留と排出の調節に最適な脊髄の位置を特定しました。 scESによる神経構造の標的化の選択性と深さ、および個人間の解剖学的多様性の特定は、麻痺に対する神経調節戦略を個別化するために重要です。 したがって、我々は、膀胱失禁と排尿反射における個人の向上を促進するために、参加者固有の脊髄ネットワークにアクセスするには、ターゲットを絞った scES 膀胱マッピングが必要であると仮説を立てました。

登録された研究参加者の臨床情報および人口統計情報を表 1 に示します。表に示されている特徴は、各参加者が研究に登録した時点から決定されました。 参加者の年齢は 26 歳から 39 歳 (32.1 ± 4.6) で、男性と女性の比率は 6:1、受傷からの平均期間は 9.1 ± 2.5 年でした。 すべての参加者は、損傷レベルが C3 ～ T2 の範囲で、完全運動性 SCI であると評価されました。 3 人の参加者は恥骨上 (SP) カテーテルで膀胱を管理し、4 人の参加者はクリーン間欠カテーテル法 (CIC) を実施しました。

scES なし (白丸) および膀胱コンプライアンス scES マッピング (BC-scES) セッション中に達成された最大膀胱容量値と、それに対応する排尿筋および収縮期血圧値 (黒丸) が、CIC を実行している人 (図 1A) と SP を使用している人についてプロットされています。カテーテル (図 1B)。 CIC グループの尿力学検査による事前マッピングの膀胱結果 (白丸) から、ICS ガイドライン (300 ～ 600 mL、右下象限の最適範囲) に従って、平均膀胱容量が標準範囲内であることが明らかになりました 42。 しかし、最大能力における平均排尿筋圧および収縮期血圧値は、標準範囲（40 cmH2O - 排尿筋圧、上象限、すなわち 110 ～ 120 mmHg - 血圧、右パネル 20、43）を超えて上昇しました。 SP グループの膀胱容量値は、参加者 2/3 の基準貯留値を下回っていました。 最大排尿筋圧と収縮期血圧の値は、参加者 3 名全員で基準範囲を超えて上昇しました。 BC-scES マッピングでは、両グループの膀胱拡張に対する最大排尿筋圧と収縮期血圧の反応を低下させながら、容量の増加を促進するパラメーターをターゲットにしました。 各参加者の測定傾向は楕円で示されています。

断続的カテーテル挿入を使用した参加者 (A)、n = 4、および恥骨上カテーテルを使用した参加者 (B) における、scES を使用しない尿力学 (白丸) と BC-scES によるマッピング (黒丸) で得られた圧力と体積の測定値の散布図。 )、n = 3。楕円は、外れ値を除去した後の各参加者の 95% 信頼区間を示します。 垂直線と水平線は、それぞれ最小膀胱容量と最大排尿筋圧の基準閾値を示します。 各参加者の最大能力における血圧反応は、対応する各圧力 - 体積プロットの隣に表示され、110 ～ 120 mmHg の間を目標とする最適範囲が二重の水平線で示されています。 scESによる正常な膀胱容量、膀胱圧、および/または血圧への変化に注目してください。 BC-scES 膀胱コンプライアンス脊髄硬膜外刺激、水柱 cmH2O センチメートル、mL ミリリットル、水銀柱 mmHg ミリメートル。

排尿筋の圧力と容積の関係、括約筋筋電図（EMG）反応、および scES なしおよび標的 BC-scES ありの収縮期血圧の代表的な例を、それぞれ図 2A、B に示します。 scESがないと、膀胱容積の増加に対する排尿筋の反応は、排尿筋圧の急激かつ持続的な増加または神経因性排尿筋の過活動によって特徴づけられる不安定性を示しました（図2A）。 さらに、排尿筋の圧力は、膀胱充満（> 10 cmH2O）および排尿筋漏出点圧（> 40 cmH2O）に関して臨床的に推奨される閾値42を超えて上昇しました。 さらに、排尿を伴わない収縮のたびに収縮期血圧が上昇しましたが、血圧は上昇したままであり、基準値の範囲（すなわち 110 ～ 120 mmHg20,43）を外れたままであり、その結果、膀胱の充満が停止し、残存量が除去され、その後、充填前の動脈圧値に戻ります。 収縮期血圧と排尿筋圧の両方のこのような不安定性は、失禁を引き起こす反射性収縮の繰り返しによって証明されるように、膀胱のコンプライアンスを制限します。 テスト中、参加者の血圧と心拍数、および自律神経失調症の兆候や症状が注意深く監視されたことに注意してください。 尿力学検査中の血圧上昇による合併症はありませんでした。 BC-scES マッピングの後、膀胱コンプライアンスの改善と尿失禁維持のための括約筋 EMG 活性化の増加を表す体積の増加を伴う、安定した排尿筋充満圧 (< 10 cmH2O) が達成されました (図 2B)。 最適な BC-scES では、収縮期血圧も安定した状態 (つまり 110 ～ 120 mmHg) を維持しました。

ターゲットを絞った scES パラメーター (BC-scES) を使用した膀胱コンプライアンスの改善。 (A) 排尿筋圧 (黒、上のパネル) と膀胱容量 (赤、上のパネル)、括約筋筋電図 (μV、中央のパネル)、血圧 (mmHg、黒、収縮期 - 上の線、拡張期 - 下の線、下の線) の例慢性SCIの参加者におけるscESの非存在下でのパネル)および心拍数(赤、下のパネル)(B24)。 排尿筋の過活動と低容量の失禁、および同時に収縮期血圧の上昇に注目してください。 (B) BC-scES と膀胱コンプライアンス用に調整されたパラメーターを使用する同じ参加者。 膀胱コンプライアンスの維持（膀胱充満に応じた排尿筋圧の変化を伴わない膀胱容量の増加）は、強度（V、ピンクのバー）に依存し、参加者固有でした。 電極: カソード = 黒。 陽極 = 赤; 非アクティブ = 白。

膀胱容量を改善しながら、膀胱拡張に対する最大排尿筋圧と収縮期血圧の反応を低下させる最適なBC-scESパラメータを、scESなしで得られた結果と比較して参加者間で比較しました（図3A〜F）。 CIC グループにおけるマッピング後の最適な BC-scES パラメータにより、scES なしと比較して最大排尿筋圧 (p = 0.0007) および最大収縮期血圧値 (p = 0.043) が大幅に改善 (低下) しました (図 3B、C)。 。 SP グループにおけるマッピング後の最適な BC-scES パラメーターは、scES なしと比較して排尿筋圧の有意な低下をもたらしました (p = 0.0315) (図 3E)。 両グループの各結果の変化率については、表 2 を参照してください。 有効な BC-scES パラメータは、必ずしも最終マッピング セッションからのものであるとは限らないことに注意してください。 すべての参加者において、高周波構成（つまり > 60 Hz）により排尿筋圧力の改善が達成されました。

断続的にカテーテルを挿入している参加者における、最適化された BC-scES パラメーターと比較した、scES を使用しない場合の膀胱容量、排尿筋圧、収縮期血圧の比較、n = 4 (A-C)。 恥骨上カテーテルを装着した参加者、n = 3 (D-F)。 BC-scES マッピングにより、恥骨上群で断続的なカテーテル挿入と排尿筋圧を使用したグループの最大能力での排尿筋圧と収縮期血圧が大幅に改善 (低下) しました。

膀胱空隙開始に関するその後のマッピング (BV-scES) は、リークポイント容積の 80% での膀胱内充填中に評価されました。 scES なしでは参加者のいずれも排尿は達成されませんでした。 scESを使用しない排尿試みの膀胱内圧測定記録の例を図4Aに示します。 scESによる排尿の開始は、膀胱充満感（直接的または間接的）による排尿の意図と欲求に合わせたタイミングで参加者において達成され（例、図4B）、排尿筋の収縮と同時に起こる排尿筋の弛緩の生成を示しています。排尿時の括約筋。 強度の上昇は、参加者の感覚と排尿欲求の報告に合わせて行われたことに注意してください。 重要なのは、排尿は試みの開始に近いタイミングで行われ、低圧のベースラインから排尿筋の収縮を引き起こし、排尿後にベースラインに戻るということです。 効果的な BV-scES パラメーターは、さまざまな程度の排尿効率で排尿の開始を生成するのに十分でした (図 4C)。 排尿効率の差は、参加者の膀胱充満感や排尿欲求に合わせて排尿を開始するタイミングを基準とした場合（マップ 5 ～ 9）と比較した、不随意の反射的な膀胱収縮（マップ 1 ～ 4）の結果でした。 BV-scES マッピングでは、参加者 6/7 において、排尿の開始が 25 ～ 30 Hz の低周波数で発生する、周波数依存性で BC-scES とは異なる構成が特定されました。

標的BV-scESによる膀胱排尿を開始する能力の改善。 慢性SCI患者（B07）におけるscESの非存在下での排尿筋圧（上のパネル）および括約筋EMG（μv、下のパネル）の例（B07）（リーク：0 mL、容量：622 mL）。 (B) BV-scES と排尿開始用に調整されたパラメーターを使用した、同じ個人における代表的な膀胱内圧測定記録 (VE: 51.2%、容量: 496 mL)。 排尿の開始は強度 (ピンクのバー) に依存し、参加者ごとに異なりました。 括約筋筋電図活動の弛緩と排尿筋圧力のベースラインへの復帰に合わせて、排尿筋圧力が上昇することに注目してください。 (C) B07 の尿力学マッピングセッション中に自発的排尿を促進するための有効および非有効な BV-scES パラメーター。 ボイドの開始は、最適化された BV-scES の存在下でのみ発生しました。 反射的漏れは不随意として示されます。 明るい灰色は単一の漏れ/ボイドのボイド効率 (VE) を示し、濃いグレーは複数のボイド試行が可能であった場合のマッピング セッションの合計ボイド効率を示します。 マッピング セッションは約 1 週間の間隔で行われました。 VE = [ボイド量/ボイド + 残留] × 100; B の電極: カソード = 黒。 陽極 = 赤; 非アクティブ = 白。

脊髄に送達される1秒あたりの最大電荷量と、有効なBC-scESおよびBV-scESパラメータによって目標とされる対応するレベル（利用可能な高解像度MRIデータを持つ参加者の場合）をそれぞれ図5A、Bに示します。 効果的なBC-scESを使用した参加者4/5では、吻側（脊髄レベルL1）から腰仙骨中部拡大（脊髄レベルL3～L4）までの活性化が重複したが、腰仙骨拡大の尾側（仙骨）領域の活性化は効果的であった。参加者 1 人の膀胱コンプライアンスを測定しました (図 5A)。 BV-scES を使用した腰仙骨拡大の尾側領域 (脊髄レベル L4 ～ S1) の活性化は、参加者 4/5 で重複しました (図 5B)。 貯蔵効果と比較して、ボイド効果に必要な電荷はより少なくなりました。 参加者 B21 の腰仙骨拡大部の脊髄の MRI ベースの 3D モデルと脊髄に対する scES パドル アレイの位置の例を図 5C に示します。電流密度の分布は、腰仙骨の拡大の尾部。

各個人 (x 軸) および直接標的となった脊髄の領域について最良の膀胱貯留結果 (A) および膀胱排尿 (B) をもたらした、各セグメント全体に送達された総電荷のパーセント量のヒートマップ プロット刺激 (y 軸) および対応するマップ構成 (黒 - 陰極、赤 - 陽極) および刺激パラメータ。 (C) 腰仙骨拡大時の脊髄の MRI ベースの 3D モデルと脊髄レベルに対する scES パドル電極の位置の例。 電流密度の分布をヒートマップで強調表示します。 シミュレーションは Sim4Life プラットフォームを使用して実行されます。 BC 膀胱コンプライアンス、BV 膀胱排尿、L 腰椎、S 仙骨、scES 脊髄硬膜外刺激、T 胸部。

現在の研究では、膀胱内圧充填時のターゲットマッピングを通じて、膀胱機能に対する scES の影響を調査しました。 LUT 機能の改善を仲介する神経解剖学的領域をより深く理解するために、scES 膀胱コホートの標的となる脊髄上での電極の配置と電流の広がりの方向/範囲も、高解像度 MRI と計算モデリングを使用して実行されました。 高解像度 MRI を利用できる個人 (n = 5) では、scES が脊髄領域 L3 ～ L4 を標的とした場合に膀胱コンプライアンスの神経調節が主に効果的でしたが、腰仙骨脊髄の尾側領域 (L4 ～ S1) では排尿の開始が促進されました。 ）。 貯留と排尿の影響は頻度に依存しており、高頻度のコホートは膀胱コンプライアンスを媒介し、低頻度のコホートは排尿の開始を媒介します。 貯蔵および排尿のための強度の選択は個人固有でした。

腰仙骨脊髄を標的とした硬膜外刺激は、刺激が膀胱機能に直接最適化されていない場合でも、慢性SCIを患うヒトの膀胱機能を改善することが複数の研究で示されています21、22、25、26、44。 私たちの以前の研究では、LUT 機能が、足踏み/立位および心血管/随意運動のいずれかを対象とした scES とアクティビティベースの回復トレーニングを組み合わせることによって恩恵を受けることが実証されました 21。 scES は膀胱機能に直接設定されておらず、膀胱内圧測定中に刺激も「オン」ではありませんでしたが、scES を使用して人間の脊髄回路の興奮状態を最適化し、適切な感覚情報とタスク固有のトレーニングを統合することで、膀胱機能の改善につながった可能性があります。排尿筋活動の適応と括約筋の相互的な体性促進。 しかし、膀胱拡張に反応して血圧が完全に安定したわけではありません。 今回我々は、膀胱コンプライアンスを標的とした scES が膀胱内圧測定中に収縮期血圧も正常範囲内に維持したことを示す。これはおそらく、より大きな貯留量での排尿筋の過活動の抑制によるものである。

BC-scES マッピング中の尿力学的パラメータの評価により、排尿筋充満圧の改善と強直性括約筋 EMG 活動の維持が明らかになり、その結果、膀胱コンプライアンスが改善され、L3 を伴う上部から中部の腰部領域で最も効果的な収縮期血圧の安定化が見られました。 L4 セグメントが重要な領域であると思われます。 排尿筋と外尿道括約筋 (EUS) の活動は、脊髄内および脊髄上中枢にある神経回路によって調整および調節されます 45。 齧歯動物を対象とした前臨床研究では、SCI後のEUS破裂と排尿筋括約筋の協調の出現に寄与するL3～L4脊髄分節の腰部調整中枢の証拠が示唆されている46,47。 同様に、括約筋の調整と前方への精液推進に重要な尿道周囲筋が関与する射精反射の媒介に関与するニューロンが、ラットでは L3 ～ L4 脊髄分節で同定されており 48、ヒトでは L3 ～ L5 で同定されている 49。 さらに、げっ歯類の L3 での刺激による脊髄背側表面の活性化は、排尿筋の過活動を軽減し 50、EUS 活動を効果的に調節し、尿道抵抗を軽減し、排出を促進することが示されています 51,52。

脊髄の上部腰部交感神経（L1～L2）領域を標的とした吻側アレイの活性化も、尿の貯留を促進し、膀胱内圧の低下を促進し、膀胱充満時の排尿筋を弛緩させるのに役立つ可能性があります。 膀胱がより大きな容積を収容できるようになると、求心性線維の活性化によって仙髄から胸腰交感神経ニューロンへの分節間脊髄反射経路が開始され、内尿道括約筋の収縮が刺激され、膀胱の活動が抑制されます53。 排尿筋の固有粘弾性により膀胱壁が容積の増加に対応できる一方、副交感神経経路は静止したままであるため、貯蔵効果が強化されます54。

1 人の参加者 (A96) では、円錐筋の刺激によりプラスの貯蔵効果が達成されました。 仙骨上SCI後に無傷のまま残る体性内臓仙骨反射は、膀胱機能を神経調節するために効果的に標的とされ得る。 交感神経および副交感神経経路に投射する陰部求心性神経の刺激誘発性活性化は、排尿筋の抑制、過剰活動の抑制、および括約筋の同時興奮をもたらし、その結果、協調的な貯蔵反応がもたらされます 55。 実際、SCIを患うヒトを対象とした多数の研究では、陰部神経の分枝を刺激すると膀胱反射亢進が抑制され、失禁の発生率が減少し、膀胱容量が改善されることが示されています56、57、58、59、60、61。 脊髄刺激による疼痛制御に関与するメカニズム62,63と同様に、括約筋防御反応を促進する体性線維の逆行性促進、およびニューロン間分節結合を含む上部および腰部中部への上行性感覚背柱線維の正行性活性化。遠位セグメントでの scES による貯留効果に寄与する可能性があります。

本研究の結果はまた、運動完全SCI後の反射空隙22の効率を改善するscESパラメーターを特定した以前の研究の範囲を拡大します。 同様に、排尿の意図を増強するために使用され、リークポイント容積の 80% での膀胱充満感によって駆動される低周波 BV-scES パラメーターを特定しました。 各参加者は、scES の存在下で排尿を開始することができました。 腰仙骨 BV-scES を使用すると、損傷レベル以下の脊髄が、橋排尿中枢からの残留信号とともに膀胱からの求心性感覚情報を効率的に統合して、脊髄の交感神経および体性領域への抑制入力を生成できるようになります。脊髄64。 排尿の開始は、脊髄の尾側部分で最も効果的であり、そこでは括約筋の調整に関与する局所的な脊髄反射が調節され、意図中に十分な膀胱容積があれば括約筋を減圧し、同時に排尿筋の副交感神経の活性化を促進することができる65。 排尿を試みている間、腹腔内圧の増加（尿力学中に直腸カテーテルを介して間接的に測定）は、膀胱頸部および近位尿道での尿道抵抗の減圧を助け、排尿を開始するのに役立ちます。 排尿の開始は低い排尿筋圧から始まり、排尿試行中に排尿筋圧は上昇し、尿道括約筋から発生する圧力を上回るには十分であったものの、その圧は維持されず、膀胱尿管逆流を引き起こす可能性があることに注意することが重要です。 この研究の焦点は排尿を開始することでしたが、今後の研究は排尿の効率を向上させるために BV-scES トレーニングを実装することを目的としています。 排尿中の EUS 活動の阻害は脊髄上の機構に部分的に依存していますが、尿が尿道を通って流れ始めると、尿道から膀胱への反射と骨盤神経を介した膀胱への遠心性興奮性流出の増加によって排尿が促進されます 66。 BV-scES トレーニングは、これらの局所回路を強化するために使用できます。

さらに、我々の調査結果で実証されているように、scES は複数のシステムに相乗的に利益をもたらすことができます。 ダローら。 は、モーター scES の適用がその後、膀胱と腸の管理、性機能、および起立性負荷に対する心血管反応の向上を参加者報告でもたらしたことを実証しましたが、異なる自律系を対象とした scES マッピングは実行されませんでした 26。 同様に、Walter et al. 参加者によって報告された腸排出時間の減少による排尿筋圧と括約筋筋電図活動の急性神経調節を実証しました25。 私たちの発見と裏付けとして、排尿筋圧の十分な生成は 30 ～ 40 Hz の間でも生成されました 25。 ターゲットシステムの体系的なマッピングは、現在の生理機能がどのように神経調節されるかを理解し、ターゲット外の影響を考慮し、経時的にパラメーターの調整が必要かどうかを理解するために重要であることに注意してください。 たとえば、ある症例報告では、運動機能に最適化された scES が、ある個体では膀胱機能に利益をもたらさなかったことが示されています 67。

心血管機能も相乗的に影響を受けるシステムです。 感受性の高い個人（主に T6 以上の SCI）で 1 日に最大 40 回発生すると報告されている自律神経失調症などの SCI 後の心血管機能障害 68。神経因性排尿筋の過活動が主な誘因の 1 つです 69。 我々や他の研究者らは、交感神経の流出がL221、70、71に及ぶため、膀胱充満に反応した心血管不安定性がSCI後に広範囲に広がり、T6以下の損傷を負った人にも起こることを示した。 膀胱容量の増加、排尿筋の不安定性の最小化、膀胱圧の改善や排尿の改善などの膀胱機能を回復する能力は、このような激しい血圧変動によって制限されます。 SCI患者の血圧を調節することは困難であり、尿力学臨床検査室での検査のみに限定されている現在の膀胱機能モニタリング方法ではさらに悪化します。 心血管および膀胱機能の極度の調節不全は、これらの多面的な自律神経合併症に対処することの重要性を強調しています。

刺激のパラメーターとプログラミング戦略を理解することは、SCI後の自律神経機能の改善を目的とした神経調節を進める上で重要かつ必要なステップとなります。 脊髄、神経根、および周囲組織の神経画像化および画像ベースの計算モデリングは、scES などの刺激ベースの介入の結果を最適化できます。 私たちの最近の研究では、脊髄の関連レベルでの電気刺激による興奮性組織の範囲を最大化することで、機能的転帰を改善できることが示されました 72。 また、脊髄の長さと椎骨に対する脊髄分節の位置は、特に腰仙骨の拡大においては個人によって異なり、円錐先端の位置は T12 から L2 までの範囲にあります。 したがって、特定の脊髄領域を刺激するためのガイドとして脊椎レベルのみに依存することは、多くの場合不適切であり、最良の結果が得られない可能性があり、神経調節介入としての電気刺激の作用機序の理解が制限されます。 参加者間の脊髄活性化レベルの違いは、電極アレイが配置されたレベルと、scES にアクセスできる利用可能な組織によるものである可能性もあります。 また、膀胱機能を最大限に高めるために、排尿と排尿を調整するように特別に設定されたパラメータを使用したトレーニングが必要かどうかも不明です。

scES にはより侵襲性の高い外科的移植手術が含まれ、その範囲が制限されることを考えると、脊髄部分または末梢神経のいずれかを標的とする皮膚または経皮的に配置された電極を利用する他の低侵襲性のアプローチは、SCI における膀胱機能に対する神経調節アプローチを拡張する可能性があります。 クリニックまたは家庭環境で使用できる生殖神経 (陰部神経の枝) の選択的電気刺激は、複数の臨床研究で尿失禁を改善することが示されています 56,59,60,73,74,75,76。 77、78。 現在の scES 研究の結果と同様に、参加者が報告した感覚 (切迫感など) に合わせて刺激の振幅を調整して、自制心をさらに維持することができます 76。 臨床研究と前臨床研究にわたる周波数選択に関するその他の類似点は、排尿反応（排尿筋圧の増加と同時の括約筋筋電図弛緩）を促進するための排尿反射の活性化に最適な範囲が 20 ～ 40 Hz であることを示しています。膀胱内に十分な量の液体がある膀胱の状態22、79、80、81、82、83。 周波数依存応答の潜在的なメカニズムは、差動運動出力行動（下肢のリズミカルでステップ状の動き 16,84 または持続的な下肢伸展 85）で提案されているものと類似しており、共存する経路が以下に応じて差次的に調節できるという概念を裏付けています。脊髄の「中心状態」に86。 研究間の最適な周波数選択における潜在的な違いは、脊髄ネットワークの活性化と神経線維の選択的刺激、および活動電位伝導速度（中枢神経系と末梢神経系）の関係に関連する組織の違いに起因する可能性があることに注意することが重要です。 周波数範囲は末梢から中枢に基づいた刺激アプローチで異なる場合がありますが、刺激の主な効果は、損傷レベル以下の無傷の脊髄回路の変調と、下降入力の可能性のある膀胱の相対的な生理学的状態を通じて発生すると考えられます。脊髄上中心。

scES マッピングのアプローチでは、参加者間の解剖学的ばらつきを考慮することが重要ですが、研究室で実行されるテストと最適化の量は、臨床現場では実行不可能である可能性があります。 膀胱に対する scES の意思決定プロセスでは、内尿道括約筋 (圧力、cmH2O) と外尿道括約筋 (EMG、μV - 注、実現可能性を考慮して、臨床相関関係として外肛門括約筋を使用します) の両方からのリアルタイム応答をモニタリングすることを考慮する必要があります。自制と排尿開始の初期パラメータを分離します。 排尿筋の粘弾性特性と充填容積の調節を考慮すると、膀胱圧から scES への即時反応を記録することは困難です。 さらに、電極ステアリングを使用して scES を駆動し、貯留効果を強化したり空隙効果を促進したりすることもできます。これは、仙骨排尿中心に対するパドル アレイの正確な配置が、完全な腰部の両方を得る上での電極設計の固有の制限により困難な場合があるためです。そして仙骨のカバー。

今回の研究の結果は、scES を使用すると、膨満に伴う血圧調節不全を管理しながら、尿失禁と排尿の開始を同時に安全に調節できることが実証されました。 重要なことに、これらの最初の発見は、SCIレベル以下の脊髄内で統合され調節されている交感神経回路と副交感神経回路の間の複雑な動態と相互作用を明らかにしている。 この脊髄回路は求心性入力によって駆動され、scES によって調節されて、膀胱の状態と関連する全身血圧反応を効果的に最適化します。 また、ボイドインテントの結果を考慮すると、scES は、脊髄損傷部分を横切る残存損傷または機能不全であるが解剖学的に無傷な長い上行/下行軸索の伝導特性を強化する可能性があります。 このようにして、腰仙骨脊髄神経ネットワークに作用する scES は、適切な感覚信号 (例: 膀胱拡張から) と相互作用するのに十分な全体的な自律神経調節の増加を促進することができ、また下降する脊髄上残余入力 (例: 排尿意図) を関与させて継続的な関与を促進することができます。このようなネットワークを利用して、目標の膀胱コンプライアンスを維持し、オンデマンドの排尿を開始し、保管中および排尿中の心血管パラメータを調節します。 現在進行中の研究では、貯蔵から排尿への自然な移行を理解するために、家庭環境における BC-scES と BV-scES の統合を評価しています。

「結果」セクションで述べたように、2 人の参加者は、腰仙骨の拡大を強調する当社の確立されたイメージング プロトコルを使用した高解像度 MR イメージングを受けられず、脊髄の 3D モデルとその後の scES シミュレーションを生成することができませんでした。 腰仙骨脊髄のサイズ (長さ、面積、体積) が個体間で解剖学的に異なることも、scES の作用機序の違いを引き起こす可能性があります。 同様の所見は、痛みに対する脊髄刺激の使用に関連する研究でも以前に報告されています87,88。 同じ電極の組み合わせでも、異なる脊髄領域および脊髄ネットワークが活性化されるため、個人ごとに異なる神経生理学的結果が可能になる可能性があります。 重要なのは、損傷の範囲、重症度、メカニズム、残存線維の数、さらには臨床的および人口統計的要因も、脊髄刺激の神経調節効果に影響を与える可能性があることです。

運動完全SCI（C3-T2）を患う7人（32.1±4.6歳、6：1、男性：女性）がルイビル大学で実施された研究に参加し、膀胱貯留と膀胱の改善を直接標的としたscESの効果を調査した。空にする（治験審査委員会 #17.1024、NCT03452007、重度脊髄損傷後の機能回復のためのタスクと生理学的特異的刺激：脊髄損傷後の膀胱機能回復のための腰仙骨硬膜外刺激による機能マッピング）2018年から2021年の間。 フレイジャーリハビリテーション研究所で実施された別の研究の一環として、参加者はすでに脊髄セグメントL1上のT11～L1椎骨レベルに16電極アレイ（5–6–5 Specific、Medtronic、ミネアポリス、ミネソタ州、米国）を外科的に移植されていた。 -S1 は前述のとおりです13、15。 電極リードを皮下にトンネルし、腹部の腹側に配置されたパルス発生器 (RestoreADVANCED (B21、B23)、または Intellis (A101、A96、A68、B24、B07)、Medtronic、ミネソタ州ミネソタ州) に接続しました。 研究参加者は全員、scES移植時の年齢が21歳以上で、以下の対象基準を満たしていた：頸髄および上部胸髄における非進行性SCI、AIS AまたはB、および受傷後少なくとも2年以上の損傷がないこと。インプラント時のSCIとは関係のない病状。 インプラント手術後のこの研究への最初の登録期間は 3.3 ± 2.8 年でした。 すべての研究参加者は書面によるインフォームドコンセントを提出し、研究はルイビル大学治験審査委員会によって承認されました。 すべての研究は、関連するガイドラインと規制に従って実施されました。

参加者は研究参加前に臨床評価を受け、運動および感覚の状態を評価しました。 ASIA (アメリカ脊髄損傷協会) の障害スケール (AIS) を使用して参加者の損傷を分類するために、2 人の臨床医が独立して脊髄損傷の神経学的分類の国際標準を実施しました89,90。 身体検査と膀胱/腎臓の超音波検査は、医学的承認のために治験医師と治験泌尿器科医によってそれぞれ実施され、以下の包含基準を使用して参加の安全性が確保されました：（1）安定した病状。 (2) トレーニングを妨げる可能性のある、痛みを伴う筋骨格系機能不全、治癒していない骨折、拘縮、褥瘡、または尿路感染症がないこと。 (3) 未治療の精神障害や進行中の薬物乱用がないこと。 (4) 脊髄ショックの期間は筋緊張、深部腱反射または筋けいれんの存在によって決定され、標準的な入院リハビリテーションから退院するという明確な兆候。 (5) 非進行性の仙骨上SCI。 (6) SCIの結果としての膀胱機能不全。 (7) 腰仙骨脊髄に埋め込まれた硬膜外刺激装置。 参加者の中には膀胱機能不全の管理のためにボトックス注射を受けたことがなく、参加者全員が抗けいれん薬（バクロフェンなど）を服用していませんでした。 研究期間中、膀胱を空にする方法を変更した参加者はいなかった。

すべてのデータは、国際失禁協会の推奨に基づく標準的な尿力学評価から得られました42。 Aquarius® LT システム (Laborie、Williston、VT) を使用して、単一センサー、デュアルチャネル カテーテル (7 Fr、T-DOC® Air-Charged™、Laborie、Williston、VT) を介して座位で膀胱内圧測定を実行しました。生理的充填をより厳密に反映する、10 mL/分の固定速度での滅菌体温食塩水 (37 °C) の連続充填。 腹圧は直腸カテーテル (7 Fr、T-DOC® Air-Charged™、Laborie、Williston、VT) を介して測定しました。 骨盤底筋電図 (Neotrode II、Laborie、バーモント州ウィリストン) は、表面パッチ EMG 電極を使用して記録され、接地パッドは骨の出っ張り、通常は股関節または膝に配置されました。 筋肉内の尿道横紋括約筋の単独のEMG活性化と骨盤底の一般的な筋肉の活性化を区別するには、壁内針電極EMGが必要であることに注意してください。 しかし、繰り返し針電極を留置することによる倫理的懸念を考慮すると、表面電極は下部尿路機能障害の診断のための確立された方法として日常臨床で一貫して使用されています91。 排尿筋圧は、膀胱内圧から腹腔内圧を差し引くことによって計算されました。 研究参加者には、カテーテルの位置を確認するために咳をするよう依頼されました。 充填の開始前に、最初の標的位置 (骨盤底、膀胱、腹部対脚、足、詳細については以下の「膀胱マッピング」セクションを参照) を分離するために、scES 振幅をわずかに増加させました。 実験の充填段階では、参加者は膀胱の感覚 (最初の感覚) を伝えるように指示されました。 排尿したいという欲求（最初の排尿衝動）。 排尿したいという強い欲求と、排尿/漏れを遅らせることができないという感覚（最大容量）。 多くのSCI参加者が膀胱感覚を失っている可能性があることを考慮して、間接的な感覚も使用されました。 注入された水の量と膀胱圧力を継続的に記録しました。 抑制されない膀胱収縮も確認されました。 血圧 (BP) と心拍数 (HR) は上腕動脈から得られ、尿力学セッション全体を通じてオシロメトリック技術 (Carescape V100、GE Healthcare、ウィスコンシン州ミルウォーキー) によって測定されました。 尿力学検査の前に、仰臥位および座位でベースライン血圧記録を取得しました。 自律神経失調症の兆候や自己申告の症状はすべて文書化され、検査全体を通じて観察されました。 以下の状態のいずれかが観察された場合、膀胱の充填を中止し、膀胱を空にしました：（1）自然な尿漏れ、（2）充填量が 600 mL 以上であるか、コンプライアンス曲線の上昇によって証明される最大膀胱容量に達している、（3） 40 cmH2O 以上の高い持続膀胱内圧、または、(4) ベースラインおよび/または耐えられない症状からの 20 mmHg 以上の持続収縮期血圧記録によって証明される自律神経失調症。 血圧値がベースラインに戻ったことを確認するために、注入後の血圧記録を取得しました。

排尿段階では、注入ポンプを停止した後（リークポイント容積の約 80% で）、「排尿許可」コマンドが続きました。 排尿試行中に排尿筋圧を監視し、排尿量について尿流量測定を行った。 排尿後の残存量を測定して、膀胱が空になる程度を評価しました。 重要なのは、膀胱内圧測定中に自然利尿が発生し、膀胱容積の測定に寄与する可能性があることです92。 上で示したように、血圧と排尿筋圧が上昇した場合には排尿は試みられなかったことに注意してください。

膀胱容量は、漏れた液体または排泄された液体の体積に、膀胱から除去された残留量を加えたものとして計算されました。 排泄効率（VE）は、VE = [排尿された体積/(排尿された体積 + 残留体積) × 100]として計算されました。 コンプライアンスは、膀胱容積の変化中の容積変化（ΔV）を排尿筋圧の変化（ΔPdet）で割ることによって計算され、mL/cmH2Oで表されました。 尿道口からの水/尿の不随意排出が観察された膀胱内圧 (Pves) を排尿筋漏出点圧 (DLPP) とみなしました。 最大排尿筋圧 (MDP) は、膀胱内圧測定図の排尿段階中のピーク排尿筋圧として特定されました。 排尿筋圧は、膀胱内圧から腹腔内圧を差し引くことによって計算されました。 参加者が充填サイクル中に漏れなかった場合、DLLP の代わりに MDP が使用されたことに注意してください。 すべての分析は、MATLAB (MathWorks、Natick、MA、2017A) のカスタマイズされたソフトウェアを使用して実行されました。

登録後、各参加者は刺激なしのベースライン尿力学を完了し、その後約 8 週間の膀胱マッピングを完了しました。 脊髄硬膜外刺激 (scES) は、脊髄背上の硬膜外腔に埋め込まれた多電極アレイによって投与されました。 刺激回路、充電式バッテリー、および無線通信を含む埋め込みパッケージが電極を活性化します ([5–6–5] の 3 列に配置された 16 個のプラチナ電極、Medtronic Inc.)。 電気的に活性な電極のパターン、電極電圧、刺激周波数、刺激パルス幅は遠隔でプログラムされました。 異なる空間活性化パターンと異なる周波数パラメータは異なる脊髄回路に影響を与えるため、限界内で電極アレイが再構成され、その促進効果が膀胱の貯留と排出に偏るようになりました。 膀胱マッピングは人間主導の対話型最適化アプローチ 93 に従って行われ、実験的マッピングプロセスが別々のドメイン/タスクに細分化され、貯蔵機能と排尿の開始に関するパラメーターが分離されました。 これらのドメインは相互に依存しているため、マルチシステム刺激のための包括的なコホートを構築するために、その後の最適化テストとパラメータの調整が同時に行われました。 各参加者は、最低 20 回の尿力学セッション (貯留で 10 回、排尿開始で 10 回) を完了し、排尿筋と尿道の圧力応答、および膀胱内圧注入フェーズと排出フェーズの両方で括約筋 EMG 応答をマッピングし、scES パラメーター (陽極、陰極の選択、周波数、振幅、およびコホートの数）を調整して、成功した構成を分離しました。 膀胱容量（BC）-scES の目標は、平均正常容量に基づいて 400 ～ 500 mL の容量を目標とし、断続的なカテーテル挿入を 1 日 4 ～ 6 回行う個人（平均水分摂取量を含む）の過剰膨張を避けることでした 42,94。 また、全体的な膀胱コンプライアンスと排尿筋リークポイント圧力（< 40 cmH2O）を改善するための充填圧力（< 10 cmH2O95,96）も目標とされました42。 充填中に正常な収縮期血圧を 110 ～ 120 mmHg の範囲内に維持することがさらなる目標でした 20。 登録された参加者は全員、心血管機能に関する事前の scES マッピング研究を完了しているため、血圧が上昇した場合には心血管コホートが統合されました。 すべてのシミュレーションでは、心血管コホートを考慮しました。

以前に発表された方法 13,22 に基づいて、仙骨排尿中枢と副交感神経経路を標的として尾側に配置された陰極を備えた電極構成を選択することによって膀胱マッピングが実行されました。次に、シナプス前接続を備えた腰部脊椎調整中枢とされる腰部脊椎調整中枢を標的とするために中間アレイに配置された陰極を用いて行われました。括約筋運動ニューロンに到達し46、47、次に吻側に配置された陰極を用いて交感神経経路を標的にします（位置の選択順序はマッピングセッションごとに異なります）。 排尿筋の圧力、括約筋の活性化/弛緩、血圧反応の変化を膀胱充填中にモニタリングし、下肢の直接的な動きを誘発しない運動閾値に近い刺激振幅が選択されるまで、刺激の周波数と強度を徐々に増加させました。 刺激振幅の増加は、周波数が特定の試験に対して固定されると、膀胱容量の約 80%/漏出点容積の 80% に固定され、参加者の膀胱充満感または排尿欲求に応じて適用されました。 目的は、マッピング中の感覚フィードバックと参加者の意図を高めて、蓄電効果（括約筋筋電図と尿道圧の上昇、排尿筋圧の低下）または排尿効果（排尿筋筋圧の上昇、尿道圧の低下、括約筋筋電図の静止）を増強することでした。活動）。 固定パルス幅 (μs) で周波数を変化させる効果は、昇順 (低周波数から高周波数、15 ～ 90 Hz) と降順 (高周波数から低周波数、90 ～ 15 Hz) の両方で 5 Hz ずつ適用されました。 BC-scES と BV-scES の両方のマッピングは、膀胱内圧充填の開始時 (括約筋 EMG 活動の変化を記録するため)、および 80% 容量/リークポイント容積の 80% (貯留効果または排尿効果を高めるため) で行います。 刺激なしでボイド開始も試みた。 低い周波数（5 Hz や 10 Hz など）では、過剰な下肢活動が誘発されることが多いことに注意してください。 この手順はすべての参加者と試験に適用されました。 次に、膀胱失禁に有効な同期括約筋筋電図パターンを備えた全体的な継続的な低排尿筋圧充填プロファイルを引き出す最適な周波数を分離するために、刺激の周波数と強度を相乗的に調整しました。 参加者の膀胱充満感に導かれて、失禁から排尿への移行は、上行性の入力と下行性の意志の駆動を統合することを目的としていました。 排尿活動の開始を促進する最適な強度を分離するために、周波数を固定し、振幅を調整しながら、アレイの尾部、中部、および吻側領域の電極を選択しました（上部尿道の減少と排尿筋圧の同時増加）括約筋EMG反応の圧力と静止）。 電極の位置と選択の改良は、マッピング中の感覚症状と自律神経症状を調整するためにさらに変更されました。

参加者内でテストされた刺激構成の中で最も最適な刺激構成を決定するために、改善の程度 Impcoeff を膀胱容量 BC および排尿筋圧 DP の関数として次のように定量化しました。

介入前の値と比較して膀胱容量の増加と排尿筋圧の低下は改善係数の増加につながり、値が 1 より大きい場合は機能が改善され、1 より小さい場合は機能が低下し、1 は機能がないことを示します。全体的な機能の変化。 結果を図１〜３に示す。 3 と 5 は、各参加者内で最も高い改善係数を示した構成から得られました。

楕円は、膀胱容量と排尿筋圧の両方について、下位四分位以下および上位四分位以上の四分位範囲 1.5 を超える外れ値を除去した後、信頼区間 0.95 のカイ二乗分布によって決定された四分位を使用して計算されました。

下肢および体幹の筋電図は、排尿筋の圧力と外肛門括約筋（外尿道括約筋を反映する）および血圧との協調を調節するが、下肢や体幹の運動活動を誘発しないパラメータを特定するために、マッピングを通じて継続的にモニタリングされました。 刺激の振幅が低下し、下肢/体幹の活動を抑制するように電極の選択が変更されました。 下肢筋電図は、scES のオフターゲット効果に対処する別の原稿の一部として分析されているため、この論文には分析が含まれていないことに注意してください。 EMG は、24 チャンネルの有線 AD ボードとカスタム作成の収集ソフトウェア (Labview、National Instruments、テキサス州オースティン、米国) を使用して 2000 Hz で収集されました。 電極間距離が固定された双極表面電極を使用した、ヒラメ筋、内側腓腹筋、前脛骨筋、内側ハムストリングス、大腿直筋、および外側広筋のEMG（MotionLab Systems、バトンルージュ、ルイジアナ州、米国）。 さらに、硬膜外電極アレイの切開部位に対して対称的に側方に、傍脊柱筋の上に 2 つの表面電極を配置しました。 これら 2 つの電極は、埋め込まれた電極からの刺激アーチファクトを記録するために使用されました。 すべての尿力学マッピングセッションは少なくとも 2 日の間隔をあけて実施されました。

Siemens 3.0 Tesla Magnetom Skyra または Siemens 1.5 Tesla ESPREE を使用して、高い空間分解能で脊椎のすべてのレベルの MRI 2-D スキャンを矢状面および軸面で記録しました。 大後頭孔から仙骨領域の端までの脊椎全体をカバーするために、矢状画像が 2 つまたは 3 つの別々のシーケンス (参加者の身長に応じて) で取得されました。 これらの画像は、放射線科医と神経外科医によって検査され、鳴管、重大な狭窄、側弯症、損傷のレベルと治療の安定化、および関連する外科的変化を経時的に検査しました。

軸方向画像は、T2 ターボ スピン エコーを使用して 4 ～ 5 つの別々のシーケンス (参加者の身長に応じて) で取得され、通常は頸部、胸部上部、胸部中部、胸部下部 - 腰椎上部、および腰仙骨下部のレベルから焦点を合わせた視野で取得されました。 。 アキシャル画像は、スライス厚 3 mm、ギャップ 0 mm で取得されました。 アキシャル画像は、さまざまな椎骨レベルでの脊髄の断面積を測定し、L1-S1脊髄セグメントの解剖学的マッピングに必要な腰仙骨拡大の3D個人固有モデルを再構築するために使用されました（後述） ）。

各参加者から移植後に得られた、scES パドル電極インプラントの位置における脊髄の前後方向および側面の X 線画像を使用して、最後の浮遊肋骨の位置に基づいて T12 椎骨を特定し、椎体に対するパドル電極の吻側端と尾側端の正確な位置。 脊髄に対するパドルの位置は、側面 X 線と矢状および軸方向の MRI スキャンを統合することによって推定されました 97。 パドル電極の長さ (Medtronic Specify® 5-6-5 リードの場合は 46.5 mm) に基づいて、この位置を最もよく表す 15 枚の MRI 軸方向スライス (合計 15 × 3 mm = 長さ 45 mm) が特定されました。 パドル電極は、特定された 15 個の軸方向スライスの位置に基づいて 3D モデル上に配置されました。

scESによって生成された電場の分布パターンを調査するために、有限要素モデリング技術とニューロン活性化関数を組み込んだ高解像度MRIスキャンを受けた参加者7名のうち5名について、3D再構成モデ​​ルが完成しました。 MRI 軸方向スキャンを高い空間分解能で記録することで、脳脊髄液内の背側神経根と腹側神経根の位置を特定して追跡することができます。 腰仙骨の拡大部で脊髄に入る神経根は伸長して、対応する椎骨レベル (L1 ～ S1) でさらに遠位の脊柱管から出ます。 L1 ～ S1 に割り当てられた脊髄腰部セグメントは、各椎骨レベルで脊柱管から出る神経根のセットを特定し、それらの神経根を脊髄本体に遡って追跡することによって解剖学的に推定されました。 さらに、腰仙骨脊髄の軸方向画像は、脳脊柱管、脊髄組織、神経根の領域に基づいてセグメント化されました。 次に、MATLAB でカスタム作成されたコードを使用して、各個人の脊髄の 3D モデルが再構築されました。 脊髄の推定された神経解剖学的レベルは、腰仙骨領域の 3D 再構成モデ​​ル上で視覚化されました。

人間の脊髄の膀胱機能のマッピングには、一連の計算ツールが使用されました。 このツールセットには、Sim4Life、MANGO のモジュール、MATLAB と Python でカスタム作成されたプログラムが含まれていました。 有限要素解析には、Sim4Life を使用したモデルの作成と、脊髄と周囲の組織境界を表すトポロジーおよび幾何学情報の生成が含まれます。 メッシュ作成フェーズでは、モデルのジオメトリを、ボリュームを満たす単純な形状またはボクセルに分解します。 各ボクセルには独自の電場伝導率パラメーターと初期条件があります。 偏微分方程式は、材料特性に基づいてボクセル間の電場分布を指定します。 シミュレーションから出力されたソリューションから生成された特徴と傾向が参加者ごとにまとめられました。 後処理により、各刺激パルスの瞬間的な電場ソリューションからデータ製品が生成されました。これには、形状上および脊髄の背内側表面を横切る線に沿った電場と電流密度の視覚化が含まれます。 これらの結果は、最大値、最小値、平均値、点全体の積分などの分位数を計算するために使用されました。 腰仙骨脊髄の各レベルに送達される 1 秒あたりの電荷量 (1 平方メートルあたりのクーロン/秒) は、有限要素モデリングによって決定された電流密度量 (1 平方メートルあたりのアンペア) に次の値を乗算することによって計算されました。刺激周波数 (ヘルツ) とパルス幅 (秒)。 データとグラフィックスは説明のためにエクスポートされ、MATLAB および Python ベースのプログラムで使用されました。

膀胱の転帰はすべてコルモゴロフ・シモノフ検定に従って正規分布し、対応のある t 検定を使用して評価されました。 すべての検定は両側検定であり、有意性は 5% に設定されました。 統計分析は SAS 9.4 (SAS Inc.、ノースカロライナ州ケアリー) で実行されました。

この研究のために生成されたデータセットは、責任著者へのリクエストに応じて入手できます。

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私たちは、これらの研究結果を可能にした研究参加者の勇気、献身、モチベーション、忍耐力に感謝しています。 博士らに感謝したいと思います。 ジョナサン・ホーデスとマクスウェル・ボアキーが外科手術を担当。 博士たち。 グレン・ハーシュ、ダリル・ケリン、カミロ・カスティージョ、マーカス・ストッダード、トッド・リンセンマイヤー、ケレン・チョイ、サラ・ウェイジャーズが医療監督を務めた。 ユキシア・オースティン、リン・ロビンス、クリステン・ジョンソンが看護医療管理を担当した。 また、リネット・モンゴメリー博士の科学的貢献にも感謝いたします。 Yangsheng Chen 博士がエンジニアリングのリーダーシップを発揮し、Erin Wyles、Anthony Gallaher、Jessica Hargitt、Susan Dougherty、Ashley Ezzo、Zach Eckert、Taylor Blades、Andrea Willhite、Christie Ferreira がプロジェクト管理を担当しました。 Rebekah Morton、Brittany Logsdon Justin Vogt、Katie Pfost、Katelyn Brockman、Brittany Logsdon、Kristin Benton、Ricky Seither が研究参加者にサポートを提供しました。

この研究は、国立衛生研究所 SPARC 共通基金 (OT2OD024898)、クリストファーおよびダナ リーブ財団、レオナ M. およびハリー B. ヘルムズリー慈善信託、UofL Health—ルイビル大学病院、およびメドトロニック社によって支援されました。 脊髄シミュレーションの実施には Sim4lLife が使用されました (https://zmt.swiss/sim4life/)。 スーザン・ハーケマ博士は、「神経リハビリテーションにおけるオウズリー・ブラウン・フレイジャー・チェア」によってサポートされています。

ケンタッキー脊髄損傷研究センター、神経外科、ルイビル大学、220 Abraham Flexner Way、Suite 1518、ルイビル、ケンタッキー州、40202、米国

エイプリル・N・ヘリティ、セブダ・C・アスラン、サミーネ・メスバ、リカルド・シウ、カルティク・カルヴァクリ、ベアトリス・ウギリウェネザ、チャールズ・H・ハブシャー、スーザン・J・ハーケマ

ルイビル大学神経外科（米国ケンタッキー州ルイビル）

エイプリル・N・ヘリティ、セブダ・C・アスラン、サミーネ・メスバ、リカルド・シウ、ベアトリス・ウギリウェネザ、スーザン・J・ハーケマ

ルイビル大学生理学教室（米国ケンタッキー州ルイビル）

エイプリル・N・ヘリティ

ルイビル大学健康科学部、ルイビル、ケンタッキー州、米国

ベアトリス・ウギリウェネザ

ルイビル大学泌尿器科、ルイビル、ケンタッキー州、米国

アハメド・モハメド

ルイビル大学解剖科学および神経生物学部、ルイビル、ケンタッキー州、米国

チャールズ・H・ハブシャー

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AH、SA、SM、CH、SH がデータ取得に貢献しました。 AH、SA、SM、KK、RS、BU がデータ分析に貢献しました。 AH が原稿を書きました。 SA と SM は、膀胱内圧測定分析、MRI 分析、データ視覚化のための取得ソフトウェアとコーディングを含むプログラミング ツールを開発しました。 BU が統計分析を実施しました。 AM は医療監督に貢献し、データの臨床解釈を提供しました。 AH、SA、SM、CH、SH は、コンセプト開発、デザイン、データ解釈に貢献しました。 AH、CH、SH は資金を獲得し、研究を監督しました。 すべての著者が原稿を批判的にレビューし、修正し、承認しました。

April N. Herrity への通信。

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転載と許可

ヘリティ、AN、アスラン、SC、メスバ、S. 他慢性脊髄損傷後のネットワーク特異的硬膜外刺激による膀胱機能の標的化。 Sci Rep 12、11179 (2022)。 https://doi.org/10.1038/s41598-022-15315-2

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受信日: 2022 年 1 月 24 日

受理日: 2022 年 6 月 22 日

公開日: 2022 年 7 月 1 日

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